综述：揭示类淋巴系统对神经退行性疾病的影响：一项全面的文献计量分析（2012–2024）

本综述通过多数据库文献计量分析，系统梳理了2012–2024年间类淋巴系统（Glymphatic System）与神经退行性疾病（NDs）的研究进展。研究揭示了该领域年发文量激增、中美主导国际合作、核心靶点AQP4极化及阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等关键疾病方向，并指出睡眠调节、神经影像技术（如DTI-ALPS）和人工智能建模等前沿趋势。

　　

引言

神经退行性疾病（NDs）表现为特定中枢神经系统区域的进行性神经元退化，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和亨廷顿病（HD）。这些疾病共享核心神经病理学特征，如慢性神经炎症和病理性蛋白聚集。AD以细胞外Aβ斑块沉积和神经元内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结为特征；PD则与黑质多巴胺能神经元丢失及α-突触核蛋白富集的路易体相关；HD则由亨廷顿基因（HTT）中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸异常扩增引起。这些病理蛋白聚集不仅破坏神经元稳态，还通过先天免疫激活和氧化级联反应加剧神经损伤。随着全球人口老龄化，NDs的患病率急剧上升，对医疗系统构成日益增长的社会经济压力。

类淋巴系统作为大脑清除代谢废物的重要途径，自2012年通过啮齿动物研究首次绘制以来，已成为介导脑脊液-间质液交换的宏观清除通路。该通路通过动脉搏动驱动的血管旁流动促进Aβ和Tau等神经毒性物质的高效清除，这一过程受星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4（AQP4）极化调节。类淋巴活动呈现昼夜节律性，在非快速眼动睡眠期间功能增强，表明睡眠障碍可能通过损害代谢清除促进NDs进展。越来越多的证据表明，类淋巴功能障碍破坏Aβ、α-突触核蛋白等致病蛋白的稳态，直接参与AD、PD等NDs的发病机制。因此，靶向类淋巴通路成为干预NDs的有前景的治疗策略。

材料与方法

本研究基于Web of Science核心合集（WoSCC）、Scopus和PubMed Central（PMC）数据库，使用布尔查询策略检索2012–2024年间发表的类淋巴系统与NDs相关文献。文献类型限定为“文章”和“综述”，语言限定为英语。初步检索获得1,689篇文献，经去重及筛选后，最终纳入865篇出版物进行文献计量分析。采用VOSviewer、CiteSpace和Bibliometrix R包等工具，分析国家/地区分布、机构合作、期刊关联、关键词共现及引用动态，并通过WPS Office增强数据可视化。

结果

基本定量数据

共识别865篇文章，来自92个国家、1,471个研究机构的4,544名作者，覆盖367种学术期刊，总参考文献50,100条。

出版物定量分析

2012–2024年间，类淋巴系统在NDs领域的出版物数量显著上升，可分为四个阶段：初始阶段（2012–2016）、早期发展阶段（2017–2019）、快速增长阶段（2020–2023）和当前阶段（2024至今）。2024年发文量达233篇，占总量的40.2%。原创研究文章（61.39%）主导文献类型，综述文章占38.61%。

研究领域分布

神经科学（294篇，50.78%）、临床神经病学（115篇，19.86%）和生物化学分子生物学（62篇，10.71%）为主要研究领域，放射核医学与医学影像（48篇，8.29%）也占显著比例。

国家与机构分析

亚洲（504篇，48.23%）、欧洲（302篇，28.90%）和北美（218篇，20.86%）为三大主要贡献地区。中国（351篇，33.59%）和美国（215篇，20.57%）在发文量和引用量上领先，且国际合作广泛。中国高校组发文量最高（109篇，30.70%），罗切斯特大学（美国）以38篇发文和11,989次引用位列机构榜首。

期刊与共被引期刊分析

《Frontiers》系列期刊发文量最高（68篇，31.3%），其中《Frontiers in Aging Neuroscience》（22篇）和《Frontiers in Neuroscience》（21篇）为主要贡献者。《International Journal of Molecular Sciences》（29篇）和《Journal of Alzheimer’s Disease》（21篇）紧随其后。共被引期刊中，《Journal of Neuroscience》（1,601次）、《Science》（1,575次）和《Nature》（1,367次）位列前三。

作者与共被引作者分析

中国作者组发文量（351篇）和总引用量（23,411次）全球最高，但篇均引用（66.70）较低。丹麦的Nedergaard M.虽发文较少（45篇），但篇均引用达266.56，学术影响力显著。美国的Iliff J. J.为最高共被引作者（1,108次）。

关键词共现分析

“类淋巴系统”（695次）、“阿尔茨海默病”（472次）、“脑脊液”（215次）和“AQP4”（213次）为高频关键词。聚类分析识别出8大主题群：神经退行性疾病、女性、阿尔茨海默病、脑淋巴系统、血脑屏障、淋巴管生成、认知障碍和Virchow-Robin间隙。爆发关键词分析显示，“大鼠脑”和“中枢神经系统”为持续时间最长的爆发词。

三方网络分析

作者-关键词-期刊网络显示，研究热点集中于“类淋巴系统”和“神经退行性疾病”（尤其是AD和PD）。Nedergaard M.和Xiao M.的研究与“类淋巴系统”和“AD”紧密相关，Iliff J. J.专注于“AQP4”与类淋巴系统的关系。《International Journal of Molecular Sciences》、《Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism》和《Frontiers in Aging Neuroscience》为类淋巴系统研究的主要发表期刊。

共被引文献与爆发引用分析

共被引频次最高的文献为Nedergaard和Goldman（2020）的《Glymphatic failure as a final common pathway to dementia》（106次），其次为Harrison等（2020）关于tau清除障碍的研究（95次）。爆发引用最强的文献包括2013年发表的《Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain》（爆发强度27.5）。

讨论

全球研究趋势

类淋巴系统研究呈现从理论探索到机制完善再到临床转化的演进历程。中国和美国在产出和影响力上领先，但中国需优化产出结构（增加综述比例）并加强与国际顶尖团队（如美国Iliff组）的合作。多学科交叉和技术创新（如影像与AI）将成为未来主导方向。

知识基础

高被引文献奠定了类淋巴系统与NDs关联的理论基础，主要集中在类淋巴功能障碍作为痴呆的共同通路、AQP4极化机制、睡眠与昼夜节律调节、以及动物模型中的清除障碍研究。这些研究发表于《Science》、《Nature》等顶级期刊，推动了从基础到临床的转化。

研究热点与前沿

1. 1.

   类淋巴系统在NDs病理中的机制洞察：类淋巴功能障碍导致Aβ、tau和α-突触核蛋白清除障碍，加速神经炎症和神经元丢失。睡眠障碍、衰老和心血管风险因素（如高血压）加剧这一过程。未来需聚焦人类与动物模型差异、多模态成像标准化和临床干预策略。

2. 2.

   AQP4极化在脑脊液流动与清除中的核心作用：AQP4极化状态决定类淋巴清除效率，其缺失与AD认知障碍显著相关。调控策略包括运动（如高强度间歇训练）和昼夜节律同步，但上游调控网络和非侵入性监测工具仍需突破。

3. 3.

   多维调控因素与脑废物清除系统耦合机制的辩证影响：睡眠、衰老、性别和炎症等多因素动态调控类淋巴-淋巴管-血脑屏障网络。深层睡眠可提升60%的细胞外间隙和2倍Aβ清除效率，而睡眠障碍则破坏血脑屏障。未来需构建多因素耦合模型和纵向研究。

4. 4.

   人工智能建模、影像分析与神经调控技术的转化应用：AI驱动的高速成像算法和DTI-ALPS等MRI技术可实现类淋巴功能的非侵入性量化。AAV载体介导的基因治疗和神经调控技术为靶向修复提供新途径，但动态分辨率、临床标准化和AI可解释性仍是挑战。

优势与局限性

本研究首次通过多工具文献计量全面解析类淋巴系统与NDs的研究 landscape，但仅纳入英文文献且引用量受时间限制，可能遗漏部分重要研究。

结论

类淋巴系统研究在NDs领域呈现快速发展态势，核心聚焦于AQP4极化介导的清除机制、睡眠与衰老调节、以及AD/PD等关键疾病。非侵入性影像技术（如多模态MRI）、AI干预范式和多组学验证为未来前沿方向。推动多中心国际合作、深化机制探索和转化应用将是该领域发展的关键。