系统性炎症与淋巴细胞失调驱动ACPA阳性高危人群向类风湿关节炎转化的多组学机制研究

本刊推荐：为阐明抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA+)高危个体向临床类风湿关节炎(RA)转化的免疫机制，He等人通过纵向多组学分析发现，疾病进展与系统性炎症、 na?ve T/B细胞激活、记忆CD4+ T细胞扩增及单核细胞炎症表型转化密切相关，该研究为RA早期干预提供了关键靶点与免疫资源库。

　　

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以关节滑膜炎和系统性自身免疫为特征的慢性疾病，全球约0.5-1%人口受其影响。尽管现有治疗手段如疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）可缓解症状，但治疗失败和疾病复发仍常见。近年来研究发现，抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）可在临床关节炎出现前3-5年检测到，但仅30-60%的ACPA阳性个体会最终发展为临床RA。这一“高危阶段”（at-risk stage）的免疫生物学机制尚不明确，阻碍了预防性治疗策略的发展。

为揭示ACPA阳性高危个体（ARI）向临床RA转化的关键免疫特征，He等人在《Science Translational Medicine》发表了题为“Progression to rheumatoid arthritis in at-risk individuals is defined by systemic inflammation and by T and B cell dysregulation”的研究。该研究通过前瞻性队列设计和多组学整合分析，首次系统描绘了高危阶段免疫系统的动态变化，并建立了开放的免疫资源库（https://apps.allenimmunology.org/aifi/insights/ra-progression/），为早期干预提供新视角。

研究采用多中心前瞻性队列设计，纳入45名ACPA阳性高危个体（ARI）、11名早期RA患者（ERA）及38名健康对照（HC1）。通过纵向采集样本（平均随访533天），结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、血浆蛋白质组学、表观遗传学分析（ATAC-seq）及多模态单细胞技术（TEA-seq），系统评估免疫细胞转录组、蛋白质表达和染色质可及性变化。关键实验技术包括：Olink血浆蛋白检测、10x Genomics单细胞测序、流式细胞术验证、多组学因子分析（MOFA）及配体-受体互作推断。

ARI exhibit signs of systemic inflammation before the onset of clinical RA

研究发现，ACPA阳性高危个体基线时已存在系统性炎症，血浆中272种蛋白表达异常（92%上调），包括CXCL3、CXCL5、CXCL13等炎性因子。聚类分析显示，40名ARI和ERA聚集于高炎症蛋白簇（Prot-C4/5/6），其炎症水平与临床RA患者相当，提示分子层面疾病早在临床症状前已启动。

Immune cells exhibit inflammatory gene programs in clinically healthy ARI

scRNA-seq显示，ARI外周血单核细胞（PBMC）中CD4中央记忆T细胞（CM）和CD14单核细胞比例增加。多种免疫细胞（如 na?ve T/B细胞）转录组呈现炎症相关通路富集（糖酵解、氧化磷酸化），且与 ethnicity无关，表明ACPA阳性个体存在广泛免疫激活。

Progression to clinical RA is marked by systemic immune changes

纵向分析13名转化者（CONV）发现，进展过程中 na?ve 和CM CD4 T细胞转录组变异系数显著高于对照，且伴随CD4mem-C3（具T滤泡辅助细胞/T外周辅助细胞特征）群体扩增。诊断时，CD14单核细胞中TNF、IL1B表达升高，IL1B+单核细胞比例增加，其基因特征与RA滑膜组织巨噬细胞相似。

B cells exhibit proinflammatory skewing during progression

效应B细胞（CD27?）中，Beff-C9亚群（表达ITGAX、TBX21、ZEB2）具 atypical B细胞特征，IgH类别转换比例更高。 na?ve B细胞中IGHG3 无菌转录（GLT）上调，提示向IgG3类别转换倾向。功能实验证实，ARI na?ve B细胞在刺激后更高频产生IL-6、RANKL，表明其处于“预激活”状态。

CD4 memory T cells with a B cell helper signature expand

CM CD4 T细胞在进展中激活标志（CD3G/CD247下调，STAT5B/CD28上调）显著，且CD4mem-C3群体（表达PDCD1、CXCR5、ICOS、MAF）扩增。该群体具T_H17样特征（高表达KLRB1、NEAT1），且与效应B细胞通过CD40-CD40LG等配体-受体对互作，形成促炎正反馈循环。

Epigenetic changes in na?ve CD4 T cells linked to NFAT activation

多组学分析揭示，ARI na?ve CD4 T细胞染色质可及性改变，NFAT motif富集，FOX motif减少。特异性开放区域（如IL21基因内含子区）含BCL6/STAT3结合位点，提示细胞向B细胞辅助表型分化倾向。纵向转录组显示钙信号通路（STIM2、NFATC3）激活，进一步证实预激活状态。

Gene signatures reflect abatacept treatment response

研究者将转化者CD4 T细胞特征与RA临床试验数据关联，发现阿巴西普（CTLA4-Ig）应答者中这些特征显著逆转，而TNF抑制剂无此效应，提示T细胞共刺激阻断可能通过抑制本研究发现的激活通路延缓RA发生。

研究结论强调，ACPA阳性高危阶段已存在类RA的系统性炎症和淋巴细胞失调，疾病进展由 na?ve淋巴细胞激活、记忆CD4 T细胞（具B细胞辅助功能）扩增及单核细胞炎症转化共同驱动。表观遗传预置和T-B细胞互作进一步加剧免疫失衡。该研究不仅证实RA发病远早于临床症状，还为预防性治疗（如阿巴西普）提供了机制依据，并建立了可公开探索的免疫资源库，助力未来靶点发现和临床试验设计。

局限性包括队列以白人为主、样本量较小及缺乏滑膜组织验证，但工作仍为RA早期干预奠定了里程碑式基础。