靶向USP5诱导AML1-ETO泛素化降解为t(8;21)急性髓系白血病提供新型治疗策略

来自某研究团队的研究人员针对t(8;21)急性髓系白血病中AML1-ETO融合蛋白稳定化难题，开展了靶向去泛素化酶USP5的抑制研究。他们通过高通量筛选获得特异性抑制剂WCY-8-67，该化合物通过作用于UBA2结构域诱导USP5功能障碍，在小鼠模型和患者来源移植瘤（PDX）模型中有效抑制肿瘤生长，并与5-氮杂胞苷(5-Aza)联用增强疗效，为临床治疗提供了新方案。

　　

编者观点：约15%的急性髓系白血病（AML）患者携带t(8;21)染色体易位，针对该融合蛋白的治疗策略具有重要临床意义。Ma等人发现去泛素化酶USP5能稳定该易位产生的融合蛋白，并研发出选择性USP5抑制剂WCY-8-67。该化合物在小鼠体内表现良好耐受性，在患者来源移植瘤（PDX）模型中有效抑制肿瘤生长，是值得进一步开发的候选药物。

研究摘要：AML1-ETO（AE）融合蛋白是治疗t(8;21)急性髓系白血病的关键靶点。本研究首次鉴定出泛素特异性蛋白酶5（USP5）作为AE的去泛素化酶。USP5基因敲除在体外和体内均能抑制AML细胞生长并诱导分化。通过高通量筛选（HTS）获得的先导化合物WCY-8-67，可特异性靶向USP5的泛素相关结构域2（UBA2）区域，诱导靶蛋白聚集沉淀从而导致USP5功能丧失。该化合物在动物模型中展现优异的体内生物利用度和耐受性，能有效抑制AML细胞增殖。在患者来源移植瘤（PDX）模型中，与5-氮杂胞苷（5-Aza）联用可显著增强治疗效果。本研究为t(8;21)AML的靶向治疗提供了新方向。