源于酸面团发酵的Limosilactobacillus fermentum菌株产赤藓糖醇的代谢机制与氧化还原平衡作用研究

本综述深入探讨了源自酸面团的Limosilactobacillus fermentum菌株（IMDO 130101和IMDO TC9L10）在发酵过程中产生赤藓糖醇（Erythritol）的代谢特性。研究通过小麦酸面团发酵和模拟培养基（WSSM）实验，证实了这两种菌株能同时合成赤藓糖醇（0.4-0.6 mM）、甘露醇（Mannitol）和甘油（Glycerol），并揭示了其通过分支代谢途径参与NAD(P)H氧化还原平衡的核心机制。基因组学分析未发现特异性赤藓糖醇合成酶基因，表明其合成可能依赖现有甘露醇/甘油途径酶的双功能活性。该发现为异型发酵乳酸菌（LAB）的代谢工程和功能性食品开发提供了重要理论依据。

　　

ABSTRACT

赤藓糖醇是一种可由异型发酵乳酸菌（LAB）偶尔合成的糖醇。尽管在酸面团生产过程中很少报道这种生物合成，但本研究证明了源自酸面团菌株Limosilactobacillus fermentum IMDO 130101和IMDO TC9L10在小麦酸面团生产和小麦酸面团模拟培养基（WSSM）中具有产生赤藓糖醇的潜力。两种菌株在起始培养物引发的小麦酸面团生产中产生高达0.4 mM的赤藓糖醇。菌株L. fermentum IMDO 130101进一步用于在WSSM中进行受控发酵过程，能够合成0.53 ± 0.03 mM的赤藓糖醇。在小麦酸面团生产和WSSM发酵过程中，乙酸与赤藓糖醇和/或甘油共同产生。赤藓糖醇的主要作用可能涉及氧化还原平衡。此外，通过计算机模拟研究了赤藓糖醇生产的途径，但未能鉴定出与赤藓糖产生或赤藓糖转化酶相对应的基因。因此，研究表明负责在L. fermentum IMDO 130101和其他异型发酵LAB物种中生产赤藓糖醇的酶与生产甘露醇或甘油的酶相同。

IMPORTANCE

乳酸菌的生物合成能力有限。它们的主要碳水化合物分解途径使其能够产生能量并维持氧化还原平衡。后者通过同型发酵乳酸菌产生乳酸，以及异型发酵乳酸菌产生乙醇或乙酸来实现。然而，在某些条件下，该途径的其他分支变得活跃，导致产生很少见的终代谢物。赤藓糖醇就是此类终代谢物的一个例子，它已在酸面团生产过程中被检测到，但从未进行详细研究。本研究显示了居住在酸面团环境中的Limosilactobacillus fermentum产生赤藓糖醇及其参与氧化还原平衡的过程。

INTRODUCTION

赤藓糖醇是一种糖醇（多元醇），是一种通过赤藓糖还原获得的低消化性化合物。糖醇可由植物、真菌和细菌细胞产生，原因包括作为碳储存分子、用于氧化还原平衡或保护免受渗透和氧化应激。乳酸菌（LAB）由于其多才多艺且高效的碳水化合物转化和分支途径而成为糖醇生产者。先前关于LAB生产糖醇的研究主要集中在甘油、甘露醇和山梨醇上。首先，异型发酵LAB物种的甘露醇生产通常得到很好的表征。为此，果糖被内化到细菌细胞中，并通过甘露醇脱氢酶还原为甘露醇，作为一种回收NAD⁺的方式，从而产生乙酸和额外的ATP，而不是乙醇用于氧化还原平衡（无ATP生产），以提高竞争力。甘露醇脱氢酶通常偏爱NADH over NADPH作为辅因子。这种机制已在LAB物种中描述，例如Fructilactobacillus sanfranciscensis、Limosilactobacillus pontis、Limosilactobacillus fermentum和Leuconostoc citreum。其次，甘油由异型发酵LAB物种产生，例如L. citreum和Oenococcus oeni，从甘油醛3磷酸开始，并依赖于甘油3磷酸脱氢酶活性形成甘油3磷酸，随后通过磷酸酶活性使后者去磷酸化。第三，山梨醇似乎不是由LAB自然产生的，但通过对Lacticaseibacillus casei的基因工程实现了其生产。最后，还通过代谢工程探索了LAB生产阿拉伯糖醇、核糖醇和木糖醇，通过作用于戊糖磷酸途径（PPP）在核酮糖5磷酸（阿拉伯糖醇和核糖醇）或木酮糖5磷酸（阿拉伯糖醇、核糖醇和木糖醇）阶段。木糖醇也可以通过编码来自酵母来源的木糖还原酶的工程化Lactococcus lactis NZ9800菌株生产，该酶将D-木糖还原为木糖醇。与主要作为渗透剂生产的甘露醇和甘油相比，LAB生产赤藓糖醇的报道很少。例外是一些O. oeni菌株的低赤藓糖醇生产活性，以及F. sanfranciscensis和Fructilactobacillus florum。Fructilactobacillus sanfranciscensis是一种典型的酸面团LAB物种。很可能某些酸面团基质条件促进赤藓糖醇生物合成以利于NAD(P)H氧化还原平衡。事实上，在酸面团生产过程中，已记录到小麦和斯佩尔特小麦酸面团中赤藓糖醇积累高达0.14 g/kg，可能由L. fermentum、Lactiplantibacillus plantarum或L. citreum精心制作，尽管不确定这些物种是否负责赤藓糖醇生产。类似地，赤藓糖醇的生产与用小黑麦粉进行的回流酸面团生产中的L. fermentum有关，以及用全麦小麦粉进行的起始培养物引发的酸面团生产。除了赤藓糖醇，异型发酵碳水化合物分解由L. fermentum IMDO 130101产生乳酸、乙醇、甘露醇、甘油和乙酸。已经表明，在LAB物种中，例如Leuconostoc mesenteroides和O. oeni，乙醇生物合成代表己糖发酵过程中的限制步骤，因为它是乙酰辅酶A依赖性的，因此是HSCoA依赖性的（反过来是泛酸依赖性的），因此，当缺乏泛酸时，过量的NAD(P)H通过HSCoA非依赖性的赤藓糖醇生产被再氧化。核磁共振（NMR）光谱支持了这种机制的有效性。为此，果糖6磷酸首先通过D-木酮糖5磷酸/D-果糖6磷酸酮醇酶（Xfp of O. oeni和Bifidobacterium，EC 4.1.2.22）转化为赤藓糖4磷酸，然后还原为赤藓糖醇4磷酸，最后在去除磷酸基团后转化为赤藓糖醇。负责该生物合成途径第二步和第三步的酶尚未在LAB中鉴定，因此蛋白质序列不可用于基因组挖掘。这些活性可能由赤藓糖醇4磷酸脱氢酶执行第二步，并由赤藓糖醇4磷酸磷酸酶执行该途径的第三步。Oenococcus oeni在厌氧条件下从葡萄糖产生赤藓糖醇，但不能从果糖或核糖产生。在没有氧气的情况下，NADP⁺依赖性的葡萄糖6磷酸脱氢酶不能处理所有可用的葡萄糖6磷酸分子，留下更多的葡萄糖6磷酸用于转化为果糖6磷酸。关于真菌，赤藓糖还原酶被认为是Trichosporonoides megachiliensis生产赤藓糖醇的关键酶，它使用NADPH作为还原剂将D-赤藓糖转化为meso-赤藓糖醇。此外，酵母Yarrowia lipolytica同时产生赤藓糖醇和甘露醇，它们的比例取决于甘油和盐的存在。盐的添加改善了赤藓糖醇生物合成，同时抑制了甘露醇生物合成，表明外部因素的基因调控。本研究的目的是表征酸面团菌株L. fermentum IMDO 130101和IMDO TC9L10生产赤藓糖醇的特性，在其更广泛的发酵潜力背景下，鉴于假定的L. fermentum在酸面团生产过程中的赤藓糖醇生物合成。因此，进行了起始培养物引发的酸面团生产，随后在液体小麦酸面团模拟培养基（WSSM）中进行发酵过程。此外，还通过计算机模拟研究了赤藓糖醇生产的酶途径。

RESULTS

Limosilactobacillus fermentum-initiated wheat sourdough productions

用两种L. fermentum菌株（IMDO 130101和IMDO TC9L10）进行的小麦酸面团生产的动态进行了评估，这两种菌株最初都是从酸面团中分离出来的。pH和TTA值以类似的方式进展，发酵48小时后分别达到最终值pH 3.52和3.55，TTA过程分别为13.4和13.2 mL。两种L. fermentum菌株的最大细胞密度在发酵12小时后达到8.5 log（CFU/g）。酵母在YPG琼脂培养基上低于检测限。培养物非依赖性评估的微生物群落动态显示，立即接种后（0’ h），L. fermentum是在所有进行至48小时发酵的小麦酸面团生产中普遍存在的物种。此外，小麦酸面团样品中属于L. fermentum的扩增子序列变体（ASVs）与所用菌株基因组中的相应序列匹配，表明这些菌株接种成功且具有竞争力。关于真菌群落动态，主要过程是Pichia属的轻微增加，以及Alternaria、Xeromyces和Vishniacozyma属的减少，这并未反映在YPG琼脂培养基上的活菌计数中，表明检查样品中这些真菌的DNA残留。在进行的小麦酸面团生产过程中，碳水化合物被代谢为有机酸、乙醇和糖醇，这在发酵4-8小时后变得明显。发酵后，果糖浓度在8小时后降至定量限以下，而蔗糖浓度分别降至L. fermentum IMDO 130101和IMDO TC9L10的0.8 mmol/kg和1.0 mmol/kg。葡萄糖浓度增加了10倍，表明从未直接吸收的麦芽糖连续释放。苹果酸和富马酸的浓度在发酵4-8小时内迅速耗尽。发酵48小时后，两种菌株产生等摩尔的乳酸和乙醇。关于糖醇动态，L. fermentum IMDO 130101和IMDO TC9L10发现了相同的趋势，在甘露醇（分别为16.2和14.1 mmol/kg）、甘油（分别为5.5和4.7 mmol/kg）和赤藓糖醇（分别为0.41和0.39 mmol/kg）的绝对产量方面存在微小但不显著的差异，表明通过碳水化合物分解的不同分支同时进行氧化还原平衡的通量。未发现山梨醇。柠檬酸存在于未发酵的面团中，但其浓度在小麦酸面团生产过程中未改变。此外，两种菌株产生了高达4.0 mmol/kg的琥珀酸。

In silico analysis of Limosilactobacillus fermentum genomes

Erythritol biosynthesis

在公共数据库中搜索乳酸菌目内与赤藓糖醇生物合成途径相关的蛋白质序列没有产生结果。当搜索参数扩大到这些数据库中存在的所有细菌时，发现了少量候选蛋白质序列，用于Brucella abortus（UniProt登录号Q2YIQ6和Q2YIQ1）、Brucella melitensis（AAL53671.1）、Mycolicibacterium smegmatis（A0QXD8）和Ensifer fredii（AAQ87123.1）。其中，只有表1和表2中报告的登录号在L. fermentum中产生阳性命中。然而，L. fermentum IMDO 130101和TC9L10编码序列中产生阳性命中的没有一个在其注释中包含术语“赤藓糖醇”或“赤藓糖”。最相关的比对与其他糖醇的代谢有关，例如甘油和甘露醇，以及使用锌或NADP⁺作为辅因子。

Genomic comparison

由于测试的两种L. fermentum菌株在起始培养物引发的小麦酸面团生产中产生相似的代谢输出，因此使用DNAdiff（MUMer3）对这两种菌株进行了基因组比较。L. fermentum IMDO 130101基因组包含2,089,202个碱基，而L. fermentum IMDO TC9L10的基因组由2,089,036个碱基组成。它们的平均核苷酸同一性（ANI）值为99.99%。Limosilactobacillus fermentum IMDO 130101在735,520位置附近的一个基因间区域的一系列此类重复中多了两个GAGCA重复，并且有一个159核苷酸的重复序列，在L. fermentum IMDO TC9L10基因组中仅在1,075,514–1,075,714位置发现一个拷贝。基于L. fermentum IMDO 130101和IMDO TC9L10基因组之间的高度相似性，鉴于过去对该菌株获得的知识，仅使用菌株L. fermentum IMDO 130101进行了进一步的实验。

Fermentation processes in wheat sourdough simulation medium with Limosilactobacillus fermentum IMDO 130101

为了进一步研究L. fermentum IMDO 130101的赤藓糖醇生物合成潜力，在WSSM中进行了发酵过程，包括小规模和中规模。

Small-scale fermentation processes

对于小规模发酵过程，在玻璃瓶中以100 mL规模跟踪了L. fermentum IMDO 130101在WSSM中的发酵动态。发酵6小时后，pH下降，最终在24小时后达到4.5的值，此时获得最大细胞干重，并且活菌计数达到9.3 log（CFU/mL）。碳水化合物按照葡萄糖、果糖、麦芽糖和蔗糖的顺序耗尽。它们被代谢为乙醇（67.4 mM）、乳酸（66.9 mM）、乙酸（5.7 mM）、甘露醇（3.81 mM）、赤藓糖醇（0.59 mM）、甘油（0.16 mM）和琥珀酸（0.12 mM）。未发现山梨醇。柠檬酸从一开始就存在于培养基中，但未被代谢，而初始苹果酸浓度在发酵12小时后耗尽。WSSM中存在的碳源总量相当于420 mM碳当量，而产生的代谢物总量为365 mM碳当量（未考虑二氧化碳生产，因为在小规模WSSM发酵过程中未测量），代表碳回收率为87%。

Medium-scale fermentation processes

对于中规模发酵过程，在发酵罐中以2-L规模跟踪了L. fermentum IMDO 130101在WSSM中的发酵动态。发酵3-6小时后，pH最终在12小时后降至4.0。类似地，600 nm处的光密度（OD₆₀₀）和细菌计数在发酵12小时后达到最大值。此时，二氧化碳产量也最大，之后减少，并在发酵24小时后变得可忽略不计。总细胞干重在发酵24小时后达到其最大值（2.5 g/L）。碳水化合物消耗按顺序发生，葡萄糖和果糖在9小时后耗尽，麦芽糖在发酵12小时后耗尽。蔗糖在发酵48小时后未完全耗尽，因为仅消耗了其初始浓度的约50%。在发酵过程中，产生了乳酸（73.4 mM）、乙醇（67.3 mM）、二氧化碳（63.0 mM）、甘露醇（7.2 mM）、乙酸（3.9 mM）、赤藓糖醇（0.53 mM）和甘油（0.36 mM）。未发现山梨醇。这些代谢物的大部分生产发生在发酵3至12小时之间，此后时间点蔗糖仍然可用。因此，乳酸、甘露醇和赤藓糖醇的浓度直到发酵过程结束仍在增加，但速率降低。所有乙酸生产发生在发酵的前6小时内，比其他代谢物的生产更早停止。WSSM发酵过程开始时总共存在503.8 mM碳当量，其中28.7 mM以蔗糖形式仍然存在。产生的代谢物的碳当量为466.9 mM，这考虑了二氧化碳生产，并产生了98%的最终碳回收率。

Comparison of metabolite production for all fermentation processes carried out

测试的L. fermentum菌株在小麦酸面团生产过程中产生的糖醇产量仅略有不同。相反，当L. fermentum IMDO 130101在小规模或中规模WSSM发酵过程中生长时，产生的糖醇浓度不同。对于甘油和甘露醇，浓度各不相同，而赤藓糖醇的浓度相对相同（0.4–0.6 mM）。关于产生的糖醇的比例，没有出现主要趋势。然而，赤藓糖醇与甘露醇的比例是最一致的，尽管对于不同的发酵条件有不同的值，表明这两种糖醇的生产之间可能存在关系。当考虑葡萄糖当量向代谢物的摩尔转化时，在扣除用于甘露醇生产的那些之后，从葡萄糖产生近乎等摩尔的乳酸、乙醇和二氧化碳。与WSSM中的发酵过程相比，小麦酸面团生产过程中产生了更多的乙酸和甘油。当产生较少的乙酸和甘油时，似乎有略微更多赤藓糖醇生产的趋势。此外，赤藓糖醇、甘油和甘露醇生产在静止生长期持续。

DISCUSSION

本研究证实了某些LAB物种，特别是L. fermentum在小麦酸面团生产过程中赤藓糖醇生物合成的假定潜力，并显示了L. fermentum IMDO 130101在WSSM中的赤藓糖醇生物合成动态。LAB的赤藓糖醇生物合成归因于己糖（和戊糖，例如阿拉伯糖和木糖）的代谢，以回收NAD⁺/NADP⁺，当不能产生足够的乙醇时，因此必须氧化过量的NAD(P)H + H⁺以进行氧化还原平衡。因此，在乙醇生产限制条件下，赤藓糖醇生物合成可以作为异型发酵LAB物种（例如L. fermentum）中替代的NAD(P)H + H⁺再生途径。然而，在本研究的发酵过程中，乙醇生产限制并未发生，表明可能影响葡萄糖分解途径分支的其他或其他因素。事实上，赤藓糖醇、甘露醇和甘油生产在静止生长期持续，此时渗透胁迫较低，表明它们主要参与氧化还原平衡。此外，本研究期间的BLASTp比对搜索无法鉴定编码赤藓糖醇生产酶的基因在L. fermentum IMDO 130101或IMDO TC9L10中。事实上，负责将赤藓糖4磷酸转化为赤藓糖醇4磷酸及其随后转化为无磷酸赤藓糖醇的酶尚未表征。因此，参与此过程的酶可能不同于本研究用于BLASTp查询的酶。解释L. fermentum赤藓糖醇生物合成潜力的一种可能性是，负责的脱氢酶和磷酸酶是单功能的，并且尚未通过基础生化研究被识别为赤藓糖醇生物合成相关酶。另一种可能性是赤藓糖醇的生物合成在LAB中由双功能酶进行，其主要功能是生产甘露醇或甘油。然而，关于甘露醇生物合成相关酶的生化特性的研究尚未考虑它们作为赤藓糖醇生产酶功能的可能性。然而，L. fermentum IMDO 130101包含一个基因（LF130101_2113），其编码的蛋白质与来自Limosilactobacillus reuteri的甘露醇2脱氢酶（LRMDH）具有88%的同一性和94%的相似性。后者酶将D-果糖还原为D-甘露醇，并且偏爱NADPH + H⁺ over NADH + H⁺。当执行D-甘露醇氧化为D-果糖时，这种偏爱甚至更大。该酶对D-果糖6磷酸、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-山梨醇、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、木糖醇、阿东糖醇、L-山梨糖、核糖醇或2-丙醇没有活性，并且对D-果糖1磷酸具有非常低的活性。然而，未测试赤藓糖醇。此外，Zn²⁺是该酶的辅因子。Mycolicibacterium smegmatis赤藓糖醇/L-苏糖醇脱氢酶（SwissProt登录号A0QXD8）的同源物已在L. fermentum IMDO 130101中注释为锌依赖性醇脱氢酶家族蛋白，表明具有类似功能。诸如LF130101_2113（WP_104878727.1，336 AA）的蛋白质是“苏氨酸脱氢酶样”酶。事实上，O. oeni是已知包含甘露醇和赤藓糖醇生产菌株的LAB物种，并且该物种的模式菌株编码一种蛋白质（WP_002819553.1），与LF130101_2113具有64%的同一性和80%的相似性，属于该“苏氨酸脱氢酶样”组。这些和其他酶/蛋白质在赤藓糖醇生物合成中的参与应进一步研究。在L. fermentum IMDO 130101基因组内，另一个潜在有趣的蛋白质已被发现，即“甘露醇脱氢酶家族”蛋白质（WP_104878684.1，548 AA），类似于来自Aspergillus fischeri的甘露醇2脱氢酶。根据保守域数据库（CDD），该蛋白质类似于甘露醇1磷酸/阿卓糖酸还原酶（MtlD），并包含一个长链甘露醇脱氢酶C末端域，以及一个N末端非常弱支持的甘露醇脱氢酶Rossmann域。此类酶独立于Zn²⁺。然而，它可能在果糖醛酸代谢中起作用。很少有O. oeni基因组包含编码同源蛋白质的基因（最多只有两个RefSeq蛋白质命中，源自五个基因组，最多具有56%的同一性和72%的相似性），F. florum也没有。由于该酶不存在于许多O. oeni或任何F. florum菌株中，因此它不太可能参与赤藓糖醇生物合成。在布鲁氏菌中，赤藓糖醇可以作为碳源。它首先被磷酸化为L-赤藓糖醇4磷酸，然后氧化为L-3-四ulose 4磷酸，并进行三个异构化步骤，依次形成D-3-四ulose 4磷酸、D-赤藓糖醇4磷酸和D-赤藓糖4磷酸。原则上，LAB可能拥有这些异构酶来催化赤藓糖4磷酸转化为赤藓糖醇4磷酸、D-3-四ulose 4磷酸和L-3-四ulose 4磷酸，随后还原为L-赤藓糖醇4磷酸并随后去磷酸化，产生游离赤藓糖醇。然而，鉴于缺乏高度相同的BLASTp命中或具有足够同一性且仅具有一般定义功能的命中，这对于发现的L. fermentum IMDO 130101编码蛋白质而言，这是不可能的。最后，在酵母物种Y. lipolytica中，遵循通过PPP的路线，由此赤藓糖通过赤藓糖还原酶活性转化为赤藓糖醇。然而，该路线被排除用于LAB，因为不存在PPP，也不存在编码该酶的基因，基于L. fermentum IMDO 130101基因组的基因注释。类似地，对来自Y. lipolytica的赤藓糖还原酶（核苷酸NCBI数据库登录号JX885666.1）对L. fermentum IMDO 130101基因组的BLASTn搜索没有产生任何比对。然而，对来自芽孢杆菌属物种的赤藓糖还原酶（核苷酸NCBI数据库登录号PP967939.1）对L. fermentum IMDO 130101基因组的BLASTn比对给出了100%的覆盖率和81%的同一性，后者的低值可能指向另一种类型的还原酶。或者，赤藓糖醇生产在不同进行的发酵过程中几乎恒定（在小麦酸面团生产过程中略少）的事实可能指向一个未知因素限制赤藓糖醇生物合成途径的激活。此外，很可能大部分葡萄糖被代谢为乙醇和乳酸，因为产生了近乎等摩尔的乳酸、乙醇和二氧化碳（二氧化碳生产仅在中规模WSSM发酵过程中验证）。然而，当产生较少的乙酸和甘油时，朝向赤藓糖醇生物合成的分支更活跃。这可能表明双功能磷酸酮醇酶调节催化果糖6磷酸转化为赤藓糖4磷酸和乙酰磷酸，或木酮糖5磷酸转化为甘油醛3磷酸和乙酰磷酸。进一步已知，当丙酮酸、柠檬酸、氧气或果糖作为内部或外部电子受体的可用性有限时，替代的低活性途径变得活跃以维持额外的LAB生长。由于柠檬酸的低浓度（应在细胞内为细胞提供额外的丙酮酸）未被代谢，而果糖被还原为甘露醇，进一步的生长支持可能由氧气提供。尽管未测定氧气浓度，但很可能在WSSM中的发酵过程中它部分耗尽，因为没有提供通气，而在小麦酸面团生产过程中，通过取样时的混合包含了一些氧气，可能反映了后者过程中更高和连续的乙酸生产。相对于赤藓糖醇，在WSSM发酵过程中甘油和乙酸盐的生产较少也可能通过氧气张力来解释，就像几种O. oeni菌株的情况一样。此外，在O. oeni中，来自葡萄糖的赤藓糖醇和乙酸盐生产在没有泛酸的情况下增强，泛酸是CoA生物合成中所需的辅因子。由于CoA的可用性有限，乙醇途径中的磷酸转乙酰酶和乙醛脱氢酶活性较低，导致向赤藓糖醇、乙酸盐和甘油生物合成的转变。在L. fermentum IMDO 130101在WSSM中的发酵过程中，乙酸生产比赤藓糖醇更早停止。赤藓糖醇的生产遵循与甘油和甘露醇类似的进程，当所有单糖耗尽时达到最大生产。这表明当赤藓糖醇生物合成有利时，甘油的生产，以及在较小程度上乙酸盐的生产，是不利的。最后，赤藓糖醇与甘露醇的比例在发酵过程中保持恒定的事实，以及当葡萄糖浓度减少和果糖消耗开始时两种糖醇都产生的事实，进一步符合赤藓糖醇是由于现有酶的次要活性而产生的观点，即木酮糖5磷酸磷酸酮醇酶和甘露醇2脱氢酶。然后，输入的果糖可以在异型发酵途径中加工，通过甘露醇2脱氢酶的主要活性还原为甘露醇，或通过木酮糖5磷酸磷酸酮醇酶的次要活性分裂为乙酰磷酸和赤藓糖4磷酸。赤藓糖4磷酸又可以