综述：中性粒细胞在炎症诱导性结直肠癌进展中的桥梁作用

本综述系统阐述了中性粒细胞在炎症驱动性结直肠癌(CRC)中的核心作用。文章重点揭示了中性粒细胞在慢性炎症环境下经历的功能重编程与表型极化（N1/N2），特别强调了中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)通过NETosis过程建立免疫抑制网络与重塑促转移基质微环境的关键机制。同时深入探讨了其与肿瘤微环境(TME)的互作、代谢重编程及肠道菌群对话对炎癌转化的影响，为靶向中性粒细胞的治疗策略提供了新颖的理论框架。

　　

生理角色与生命周期

中性粒细胞是人体免疫系统中不可或缺的效应细胞，在稳态条件下执行前线防御功能。它们起源于骨髓中的造血干细胞，经历一个精确协调的分化级联过程：从髓系粗细胞定向为粒细胞系，依次经历原始粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状核细胞，最终分化为成熟的中性粒细胞。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是中性粒细胞分化和从骨髓释放的关键调节因子。成熟的中性粒细胞随后进入外周血循环，其半衰期约为7-9小时。在稳态情况下，它们通过凋亡过程被脾脏和肝脏中的巨噬细胞清除，从而维持免疫稳态。

基因组不稳定性

在炎症驱动的CRC进展过程中，中性粒细胞通过释放活性物质和蛋白酶来损害肿瘤细胞的基因组完整性。激活后，中性粒细胞中的NADPH氧化酶(NOX)复合物催化从NADPH生成超氧阴离子(O₂•^?)。超氧化物歧化为过氧化氢(H₂O₂)和羟基自由基(•OH)，这些都是强效的活性氧(ROS)，可氧化DNA碱基并诱导链断裂。例如，8-氧代-7,8-二氢-2′-脱氧鸟苷(8-oxo-dG)是一种由ROS诱导的常见氧化损伤产物，在CRC患者的肿瘤组织中被显著检测到，并与中性粒细胞浸润呈正相关。除了ROS，中性粒细胞来源的髓过氧化物酶(MPO)利用H₂O₂和氯离子产生次氯酸(HOCl)，这是一种强效氯化剂，可导致DNA加合物形成并进一步加剧遗传不稳定性。中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)等蛋白酶通过降解组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和DNA修复蛋白（如Ku蛋白）直接损害DNA修复机制，从而削弱了细胞对基因毒应激的反应能力。

肿瘤微环境对中性粒细胞功能的重编程及相互反馈

肿瘤微环境(TME)——一个由恶性细胞、基质细胞、免疫浸润细胞和细胞外基质组成的复杂生态系统——在炎症驱动的CRC过程中深刻地重塑了中性粒细胞的行为。TME内的细胞因子、趋化因子和代谢副产物共同重编程中性粒细胞的活化、存活和极化。促炎细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与其在中性粒细胞上的同源受体结合，触发JAK/STAT和NF-κB信号通路，从而延长中性粒细胞存活并增强其细胞因子分泌。这种相互反馈回路放大了炎症并加速了肿瘤进展。

血清参数与组织标志物

中性粒细胞相关的生物标志物在血清和肿瘤组织中都具有用于CRC诊断、预后判断和治疗监测的潜力。与健康对照组相比，CRC患者的外周血中性粒细胞计数持续升高，并且与晚期和转移负荷相关。在一个包含449名CRC患者的队列中，患者组的平均中性粒细胞计数显著更高，III–IV期病例比I–II期病例表现出明显更高的升高。

通过IL-8/CXCR2轴靶向促肿瘤中性粒细胞

鉴于促肿瘤中性粒细胞在炎症驱动的CRC中的关键作用，阻断CXCL8/CXCR2信号轴已成为一种有前景的治疗策略。CXCL8是TME内肿瘤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生的一种关键趋化因子。通过与中性粒细胞上的CXCR1和CXCR2结合，IL-8触发驱动中性粒细胞趋化、活化和局部增殖的下游通路。来自CRC患者的临床标本持续显示IL-8水平升高，这与肿瘤内中性粒细胞密度增加和患者生存率降低相关。

中性粒细胞在炎症驱动性CRC中的多维作用

中性粒细胞在炎症驱动的CRC的多个层面上扮演着复杂而关键的角色。在慢性炎症条件下，它们经历深刻的功能重编程并表现出显著的异质性。从中性粒细胞作为稳态中的前线防御者到炎症中迅速激活的效应器，它们显示出高度的可塑性：极化为抗肿瘤的N1表型和促肿瘤的N2表型，以及一系列中间亚群，它们的动态相互转换关键地塑造了肿瘤的命运。