揭示VHL外显子2突变在红细胞增多症和希佩尔-林道病中的双重调控机制：RNA结合蛋白介导的剪接调控与蛋白稳定性研究

来自国际团队的研究人员针对VHL外显子2突变引发红细胞增多症或VHL疾病的分子机制展开研究。通过15个错义/同义突变体的功能验证，发现突变同时影响剪接调控和蛋白稳定性，鉴定出hnRNPF/hnRNPAB两个关键RNA结合蛋白参与VHL剪接调控，揭示了当前剪接预测工具对ESE/ESS识别的局限性，为VHL相关疾病的分子诊断提供新视角。

　　

研究团队深入解析了希佩尔-林道（von Hippel-Lindau, VHL）基因外显子2突变在红细胞增多症和VHL疾病中的双重分子效应。通过分析15个错义和同义遗传变异，发现特定突变不仅影响VHL蛋白稳定性，更关键的是干扰了正常剪接过程。研究采用计算机（in silico）预测与功能性实验相结合的策略，首次鉴定出外显子剪接调控区域，并通过RNA-蛋白质pull-down实验揭示hnRNPF和hnRNPAB这两个RNA结合蛋白是调控VHL剪接的关键因子。该成果突显出现有剪接预测工具在识别外显子剪接增强子（ESE）和沉默子（ESS）序列时的局限性，证明突变可通过差异性影响剪接效率和蛋白稳定性导致不同临床表型。这些发现深化了对VHL相关疾病分子机制的理解，并拓展了RNA结合蛋白在剪接调控网络中的作用认知。