华北地区儿童社区获得性肺炎病原谱演变：非药物干预措施解除后的流行病学动态与临床启示

本研究通过单中心观察性分析，系统揭示了非药物干预措施（NPIs）解除后儿童社区获得性肺炎（CAP）病原谱的显著变化：病原体检出率从74.2%升至86.5%（P<0.001），混合感染率从25.1%增至45.1%，肺炎支原体（M. pneumoniae）和呼吸道合胞病毒（RSV）等主要病原体呈现季节性与年龄分布偏移，为儿科呼吸道感染临床策略和公共卫生防控提供了关键实证依据。

　　

ABSTRACT

一项在保定地区开展的观察性单中心研究，针对住院儿童社区获得性肺炎（CAP）患者，系统比较了非药物干预措施（NPIs，包括佩戴口罩、社交隔离、封锁等）实施期间与解除后的呼吸道病原体谱和流行病学模式。研究纳入2022年1月至2023年12月保定地区9,362例CAP住院患儿，采用多重PCR检测病毒与细菌病原体。NPIs于2022年12月2日解除，通过对比2022全年与2023年的数据发现：至少一种病原体的检出率从74.2%（2,925/3,940）显著上升至86.5%（4,690/5,422）（P<0.001）；主要病原体包括肺炎支原体（M. pneumoniae）、肺炎链球菌（S. pneumoniae）、人鼻病毒（HRV）、呼吸道合胞病毒（RSV）和流感嗜血杆菌（H. influenzae）；混合感染率从25.1%（988/3,940）增至45.1%（2,445/5,422）（P<0.001），尤其病毒-细菌混合感染显著增加；重症肺炎中多种病原体检出率上升，且感染模式出现年龄偏移，RSV在年长儿童中流行率升高。NPIs解除后病原体检出率增加，病毒与细菌病原体动态波动，提示需及时调整临床管理与公共卫生政策以应对新发感染趋势。

INTRODUCTION

肺炎是全球儿童感染性死亡的首要原因，每年导致超过72.5万5岁以下儿童死亡，其中包含19万新生儿。中国每年约有200万5岁以下儿童被诊断为肺炎，社区获得性肺炎（CAP）带来高住院率、死亡和经济负担。明确CAP病原体对有效诊断和治疗至关重要，病原谱指导抗菌药物选择，减少抗生素滥用。病原谱受国家、地区、年龄、季节和疾病严重程度影响，COVID-19大流行进一步复杂化CAP管理：严格NPIs期间呼吸道感染下降，但2022年12月措施解除后感染 resurgence，尤其在儿童中。此前研究已识别多种呼吸道病原体，存在区域和季节差异，NPIs显著影响病原体传播，改变其季节性和流行病学趋势，如RSV和流感病毒（IFV）在疫情前秋冬季高峰，疫情期间病例减少、高峰被抑制，且2021–2022流感季IFV-B成为优势株。NPIs解除后，研究多聚焦肺炎支原体感染上升，但中国儿童CAP的病原和流行病学特征全面数据仍缺乏。本研究通过回顾性分析保定住院儿童，探讨NPIs期间与解除后CAP相关病原体，旨在阐明NPIs后病原体流行病学特征与趋势，为改进CAP经验性抗生素治疗策略提供依据。

MATERIALS AND METHODS

Patient enrollment and specimen collection

研究于北京儿童医院保定医院开展，纳入2022年1月至2023年12月年龄≤17岁、诊断为CAP需住院的患者，CAP诊断基于临床症状和影像学结果（X线或CT），符合儿科CAP指南。排除标准包括近期住院（15天内）、抗生素治疗超过3天、其他呼吸道诊断、气管切开、近期器官或干细胞移植、以及哮喘、闭塞性细支气管炎、囊性纤维化或严重免疫缺陷。收集人口统计学和临床数据，病原检测标本（痰、气管吸出物或支气管肺泡灌洗液[BALF]）在住院24小时内获取或-80°C保存后分析。根据病情严重程度将患者分为重症CAP（SCAP）或非重症CAP（non-SCAP），重症定义依据中国指南：一般状况差（面色苍白或灰暗、反应差）、意识障碍、发绀；呼吸频率增快（婴儿≥70次/分、>1岁≥50次/分）、辅助呼吸（呻吟、鼻扇、三凹征）、间歇性呼吸暂停、氧饱和度<92%；超高热（≥41°C）或持续高热（≥39°C）>5天；脱水或拒食；单侧肺浸润≥2/3、多肺叶浸润、胸腔积液、气胸、肺不张、肺坏死或肺脓肿；肺外并发症。

Laboratory procedures

目标病毒病原体包括RSV、人鼻病毒（HRV）、人博卡病毒（HBoV）、人偏肺病毒（HMPV）、人腺病毒（HAdV）、人副流感病毒（HPIV）、IFV（IFV-A和IFV-B）和人冠状病毒（HCoV）。细菌病原体包括肺炎链球菌（S. pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（A. baumannii）、金黄色葡萄球菌（S. aureus）、阴沟肠杆菌（E. cloacae）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）、流感嗜血杆菌（H. influenzae）、大肠杆菌（E. coli）、嗜麦芽窄食单胞菌（S. maltophilia）、肺炎衣原体（C. pneumoniae）和肺炎支原体（M. pneumoniae）。混合感染定义为任意两种及以上病原体共存。使用呼吸道病原体多重检测试剂盒（Health Gene Technologies）检测病毒病原体，核酸提取后RT-PCR，毛细管电泳分析；细菌检测使用多重荧光PCR试剂盒（Sansure Biotech），每批实验设阳性和阴性对照确保可靠性。

Data management and statistical analysis

人口统计学、临床表现、实验室和影像学数据从病历提取，录入标准化数据库。年龄分5组：≤28天、29天至1岁、2–4岁、5–9岁、10–17岁。检出率为PCR检测阳性百分比。分类变量采用描述性统计，中位数以数字（%）表示。NPIs于2022年12月2日解除，故比较2022与2023全年数据。病原体检出率按性别、年龄、严重程度和季节比较，采用χ²检验或Fisher精确检验，各变量独立分析，未进行多重校正，使用SPSS 25.0软件，P<0.05为显著。

RESULTS

Demographic characteristics of patients

2022年1月至2023年12月筛查13,178例住院儿童，初诊CAP 9,655例（73.3%），排除后纳入9,362例。参与者中男性56.2%（5,263/9,362），中位年龄3岁（IQR 1–6），90.6%为29天至9岁，5–9岁组最高（32.0%），住院第四季度最多，SCAP占14.1%（1,317/9,362）。总体81.3%（7,615/9,362）检测至少一种病原体，其中4,182例单一感染，3,433例混合感染。2023年CAP病例较2022年显著增加（5,422 vs 3,940），性别分布无变化，但年龄组、季节趋势和病原体检出率差异显著：>5岁儿童比例2023年（42.2%）高于2022（36.8%）；病原体检出率2023年更高（86.5% vs 74.2%），单一感染下降（49.2%至41.4%），混合感染上升（25.1%至45.1%，P<0.001）。

Pediatric CAP spectrum analysis

2022与2023年病原体检出率显示：2022年最常见为M. pneumoniae、S. pneumoniae、HRV、RSV、HMPV和IFV；NPIs解除后CAP病例显著增加，HAdV（1655.0%）、H. influenzae（244.6%）、HCoV（208.5%）、RSV（178.9%）和HBoV（177.0%）在2023年较2022年大幅上升。病原体检出率随年龄变化：2023年29天及以上儿童病毒检测显著增加，RSV、HAdV和HPIV明显上升；HRV在>2岁儿童中增加显著，HBoV在29天至4岁儿童中上升明显；IFV在10–17岁组最高。细菌检出率中，H. influenzae所有年龄组均增加，M. pneumoniae在2–9岁儿童中显著上升。

Epidemiological features of different pathogens

CAP相关病原体流行病学模式分析表明：NPIs解除后病毒病原体检出率急剧下降但2023年初反弹，IFV最先再现，随后HRV和RSV；季节模式改变：HRV在2023年出现双峰，RSV从冬春转向春夏，IFV在3月而非冬季达峰。进一步分析显示2022年IFV-B为主（53.9%，145/269），2023年IFV-A成为优势株（97.0%，388/400）。细菌病原体检出率NPIs解除后下降，M. pneumoniae延迟至2023年6月达峰，S. pneumoniae波动稳定，H. influenzae检测2023年显著增加。

Co-infection patterns

9,362例 enrolled儿童中3,433例（36.7%）混合感染：病毒-细菌2,720例（29.1%）、病毒-病毒254例（2.7%）、细菌-细菌459例（4.9%）。混合感染率从2022年25.1%升至2023年45.1%，尤其病毒-细菌感染（19.4%–36.0%，P<0.001）。增加最多为HRV-M. pneumoniae，其次RSV-S. pneumoniae、HRV-S. pneumoniae、S. pneumoniae-H. influenzae和M. pneumoniae-S. pneumoniae。但混合感染未与临床严重度增加相关。

Severe CAP-associated pathogens

重症CAP患者检出率显示：除HCoV外所有病毒病原体2023年显著增加，最大增幅为HAdV（0.6%至6.2%）、HPIV（1.8%至5.8%）、IFV（3.4%至7.9%）、HRV（9.6%至18.5%）和RSV（13.0%至18.3%）；细菌中H. influenzae和S. pneumoniae增幅最大（4.3%至14.1%和17.0%至22.2%），M. pneumoniae增加无统计学意义（33.5% vs 38.1%，P=0.08）。

DISCUSSION

本研究全面分析了保定地区NPIs实施与解除期间呼吸道感染变化，聚焦大型医疗中心CAP住院患儿，发现NPIs期间与解除后不同年龄组呼吸道感染病原谱和流行病学模式的显著转变。地理和季节变异已知，NPIs有效减少呼吸道感染传播，但2022年12月解除后COVID-19病例激增改变了病原谱和流行模式。病原体检出率从74.2%升至86.5%，与其他研究一致，NPIs期间下降、解除后上升。2022年主要病原体为M. pneumoniae、S. pneumoniae、HRV、RSV和HMPV，2023年M. pneumoniae、S. pneumoniae、HRV和RSV仍主导，H. influenzae也成为主要病原体。COVID-19前全国调查显示主要病毒为RSV、HRV和HPIV，细菌为S. pneumoniae、H. influenzae和M. pneumoniae，大流行影响儿科肺炎，M. pneumoniae病例上升、RSV排名下降。北京地区此前数据M. pneumoniae DNA阳性率2006–2015年平均24.4%、2016–2019年28.1%，NPIs后急性呼吸道感染儿童M. pneumoniae IgM阳性率仍高达24.27%，与本研究发现一致：M. pneumoniae检出率从26.2%升至30.7%，引发免疫债担忧——NPIs阻止自然病原体循环限制人群免疫。免疫债可能导致呼吸道感染激增，尤其儿童病毒病原体，因病毒感染免疫短暂、无季节性爆发则免疫下降、对未来感染易感性增加。此现象得到本研究2023年病毒病例大幅增加证实。NPIs解除后病原体检出率初始下降，尤其病毒病原体12月急剧下降，细菌2月达最低点，此异常下降或因病毒干扰——一种病毒抑制其他复制，可能涉及免疫应答、宿主细胞资源竞争和细胞受体下调，导致COVID-19病例激增后病毒检测快速下降。NPIs解除后多种病原体流行模式转变：IFV最先反弹，3月达峰、11月小峰，偏离历史冬季高峰模式，中国成人多中心研究也观察到类似异常 off-peak季节增加。数据显示2022年IFV-B为主，2023年IFV-A优势，据WHO FluNet监测，IFV-B 2022年1月达峰，IFV-A 2022年7月和2023年3月达峰，2023年10月再升。历史上IFV主要威胁由IFV-A大流行引起，IFV-B未引起大流行，此转变反映大流行 disrupt 典型病毒循环模式，IFV-A在COVID-19期间被抑制后IFV-B再现。HRV 2022年持续存在，2023年双峰，与加州和韩国报道 persistence一致，芬兰全国儿科数据分析显示HRV检测随封锁初降、限制解除后回 typical水平，HRV固有特性（无包膜、表面稳定、基因组多样性）可能允许感染在NPIs放松后快速增加。RSV传统冬季高峰，2023年3月病例显著增加，5月达高点、11月再升，此季节转变也在云南观察到，且临床特征改变、严重度增加。2023年RSV患者年龄分布向年长儿童偏移，云南和澳大利亚也见趋势，除免疫债现象，年长儿童抗体浓度下降可能解释此人群RSV病例激增。HAdV病例2023年显著上升，增幅1655.0%（20至351例），检出率从0.5%升至6.5%，6月和12月达峰。广州1,778例住院儿童研究报道2013–2017年感染率2.5%、2018–2019年6.0%，HAdV流行率NPIs期间显著下降，解除后短时间回升高水平，与Xu等流行病学模式一致。细菌病原体NPIs后下降较小，M. pneumoniae和H. influenzae变化最明显。M. pneumoniae继续吸引关注因中国检测率上升，此前研究 noted H. influenzae呈冬季增加季节分布，本研究中H. influenzae 2023年显著 resurgence，增加244.6%（231至796例），提示此常见肺炎病原体再现。与IFV等病毒病原体比较，H. influenzae和M. pneumoniae显示COVID-19大流行限制解除后延迟达峰，H. influenzae潜在原因可能为病毒-细菌相互作用，如RSV和IFV暂时抑制与幼儿肺炎球菌疾病下降相关，但M. pneumoniae observed再现呼吸道病毒后更长延迟，假设此延迟或因群体免疫，此前数据表明M. pneumoniae流行间隔3–7年，最近流行期2019年，短暂群体免疫可能导致延迟再现，且M. pneumoniae非典型特性（代时慢6小时、潜伏期长1–3周、传播率较低）也可能导致人群再感染需更长时间间隔。本研究也识别高混合感染率，从25.1%增至45.1%，病因多因素：NPIs解除后多数儿童感染COVID-19，可能导致免疫失调 contribute to后续继发感染；第二，NPI期间病原体暴露减少致免疫债；第三，病原体间协同效应须考虑。本研究病毒-细菌混合感染最常见，病毒间混合感染相对罕见，与既往报告一致。病毒-细菌混合感染机制可能包括病毒感染致气道损伤、促进细菌粘附和 disrupt宿主免疫调节，相反，细菌感染可能 predispose个体病毒感染通过 facilitate病毒呼吸道内繁殖。本研究最常见组合为HRV-M. pneumoniae和RSV-S. pneumoniae，苏州研究报道2023年急性呼吸道感染儿童HRV和M. pneumoniae混合感染率7.6%，另一综述强调肺炎球菌与RSV在儿童呼吸道感染发病中显著生物和临床相互作用，这些混合感染可能 contribute to NPIs解除后呼吸道感染负担增加。有趣的是，SCAP儿童比例2023年（12.8%）较2022（15.8%）下降，但SCAP病例中许多病毒和一些细菌阳性检出率上升，此趋势可能因2023年总体病原体检出率更高。既往研究链接SCAP与HAdV、HRV、RSV、H. influenzae和K. pneumoniae感染，本数据也见类似关联，值得注意的是，尽管2023年M. pneumoniae感染 considerable增加，其重症病例阳性率未显著上升。

Conclusion

本研究强调保定CAP住院儿童NPIs期间与解除后呼吸道病原谱和流行病学模式的显著变化，NPIs解除与病原体检出率增加相关，M. pneumoniae成为优势病原体，RSV、HRV和H. influenzae等病毒与细菌病原体动态 post-NPI波动 considerable，混合感染上升尤其病毒-细菌组合 underscore病原体间复杂相互作用，提示免疫债致易感性转变。这些发现对临床管理有实用意义：经验性治疗应考虑M. pneumoniae和H. influenzae增加，推荐儿童接种S. pneumoniae和IFV疫苗，临床诊断建议使用全面病原体 panel，这些发现也 underscore 需持续监测和实施适应性公共卫生策略以应对儿童呼吸道感染 resurgence。

ACKNOWLEDGMENTS

本研究由保定市科技计划项目（No. 2272P011和2241ZF081）、河北省自然科学基金（No. H2024104011）、河北省医学科技研究项目（No. 20240277）、高水平公共卫生技术人才培养计划（No. 2022-3-041）和北京市卫健委改革发展经费（EYGF-HX-05）资助。