综述：超越微生物暴露与定植：肠道微生物组的多元感官塑造

《mSystems》：Beyond microbial exposure and colonization: multisensory shaping of the gut microbiome

肠道微生物组受直接环境微生物定植和间接感官刺激及免疫调节双重影响，早期发育窗口期（0-3岁）的微生物输入尤为关键，成年后感官与免疫途径的作用更显著。需整合多学科研究确定不同路径的权重及协同效应，为城市规划和公共卫生提供理论支持。

　　微生态群落对人类健康的影响是一个多维度的议题，涉及消化、免疫调节和代谢过程等多个方面。尽管已有研究证实了通过摄入、吸入和皮肤接触等途径，环境微生物可以直接定植于人体内，但越来越多的证据表明，与自然的多感官互动——包括视觉、听觉、触觉、味觉和嗅觉刺激——也能够通过心理生理和免疫介导的机制，对肠道微生物群产生深远影响。这种影响可能通过调节压力和免疫反应、激活副交感神经系统，以及对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和肠道-大脑轴等关键生理系统进行调控，从而改变肠道微生物的组成和功能。此外，感官互动还可能引发表观遗传变化，进而影响免疫功能和微生物群动态。因此，我们回顾了基于自然的间接塑造人类微生物群的证据，并提出，在生命早期（0-3岁）这个微生物群建立的关键窗口期之后，这些间接效应可能比直接的环境微生物定植对肠道微生物群动态产生更大的影响。然而，这一观点仍需进一步的系统性验证。理解直接微生物定植与间接效应（如多感官刺激和免疫调节）之间的相对贡献，需要更加综合和跨学科的研究。将这些发现整合到公共卫生策略、城市设计和基于自然的干预措施中，可以促进微生物群的平衡状态，从而改善人类（以及非人类动物）的健康状况，特别是在环境和健康挑战日益加剧的时代。

人类健康与自然环境之间存在着紧密的联系，微生物暴露在维持生理和心理平衡中扮演着关键角色。在微生物群建立的关键时期（大约0-3岁），通过饮食和产前途径接触环境微生物被认为能够塑造肠道微生物群的组成，而这与健康和行为结果密切相关。例如，母亲的粪便微生物会在新生儿肠道中暂时定植，并且儿童肠道微生物群的进一步发展会受到营养摄入方式的影响，如母乳喂养。然而，影响我们微生物群的人与环境互动并不仅限于直接的微生物转移和定植。

与自然的多感官体验，包括对分形图案的视觉接触、聆听多样化的鸟鸣、与树皮和土壤的触觉互动、探索自然食物的味觉体验，以及检测自然挥发性物质的嗅觉，能够深刻影响人类的健康状况。这些互动不仅能够降低压力，还能增强免疫调节，并激活副交感神经系统，促进放松，同时调控身体的内分泌、免疫和中枢神经系统。此外，这些多感官体验还可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和肠道-大脑轴等关键生理系统，对身体产生广泛的影响。另一方面，暴露于环境中的压力源（如化学污染、噪音和光污染）以及神经审美不悦的刺激（如退化、不安全的环境和某些建筑）可能会增加“代偿负荷”，即由于慢性压力暴露和相应的压力反应系统激活而对身体造成的累积生理和心理负担。

理论上，这些多感官互动——除了内源性处理（如通过边缘系统进行的情绪调节或通过表观遗传机制改变基因表达）——还可能影响人体的肠道微生物群，包括肠道环境和常驻微生物群的组成和功能。因此，一个包含三个路径的框架——（i）直接微生物定植，（ii）环境暴露引发的免疫和生化反应，以及（iii）多感官体验——可能将环境与肠道健康和动态联系起来。这需要发展一个整合框架，以理解这三个路径的相对重要性和潜在的协同效应，从而为研究和干预措施提供理论支持，这些干预措施旨在利用基于自然的体验或仅仅是日常的自然接触来促进人类健康。

直接的微生物定植通常通过摄入、吸入或皮肤接触等途径发生，而肠道微生物群在生命早期最为容易受到改变，因此这是微生物建立的关键窗口期。尽管土壤、植物和未加工食物可能是有益微生物的重要来源，但支持微生物在整个生命周期内持续定植的证据却相对有限。Brown等研究了园艺活动对人类肠道微生物群的影响，比较了有园艺习惯的家庭与没有园艺习惯的家庭。他们发现，园艺者肠道中的微生物多样性增加，某些纤维发酵菌的相对丰度也有所提高，同时通过快速期望最大化微生物来源追踪（FEAST）方法检测到成人粪便与土壤微生物群之间的平均重叠率为3.2%。这些发现支持了土壤微生物向肠道的暂时性转移。然而，证据并不充分支持长期的微生物定植。研究的局限性包括样本量较小、使用16S rRNA测序（缺乏种属和菌株水平的分辨率）以及依赖自我报告的饮食数据。

在小鼠模型研究中，也发现了环境微生物向肠道的转移。例如，一项研究提供了证据表明，暴露于土壤环境可以改变小鼠肠道微生物群的组成，并影响其免疫功能。研究发现，与土壤共处的小鼠肠道中Bacteroidetes/Firmicutes比值升高，免疫调节基因如IL-10和Foxp3的表达上调。一些与土壤相关的细菌分类群被检测到存在于这些小鼠的肠道中，表明微生物的转移。然而，这些发现支持了微生物转移和宿主免疫的调节，但并未明确证明环境微生物的长期定植；大多数检测到的分类群在个体中的丰度较低，并且在不同个体之间不一致。另一项研究显示，来自生物多样性土壤的空气微生物可以转移到小鼠肠道中，并在短时间内改变微生物群的组成。然而，该研究并未确认长期定植，因为没有评估微生物在暴露后的持续存在（16S rRNA测序无法判断微生物的活性或存活状态）。

直接的微生物定植可能依赖于多种因素，如饮食底物、宿主基因和现有微生物群的竞争与营养阻断。适应于环境生态位的微生物种类，如土壤来源的*Bacillus*菌株，可能在短时间内定植于肠道，为宿主提供代谢和免疫上的益处。然而，关于环境微生物在整个生命周期内长期定植的潜力，仍需进一步研究，特别是在生命早期微生物群建立的关键窗口期之后。这一现象同样适用于皮肤微生物群，因为大多数研究仅发现其短暂定植或未测试其长期建立的可能性。例如，园艺后皮肤与土壤共享的细菌分类群数量会立即增加，但这些微生物的印记通常在12小时内消失。

与自然的间接影响路径主要通过免疫调节、心理生理效应和内源性处理（如身体对思维和记忆的内部反应）等机制发挥作用。从免疫学角度来看，农村环境通常具有较高的“自然”微生物多样性，与较低的过敏、自身免疫疾病和代谢障碍发生率相关。例如，成长于传统农业环境的儿童表现出更强的免疫功能（如对哮喘和过敏反应的保护）与成长于城市和机械化/化学农业环境的儿童相比，这种差异与当地环境和粪便微生物群有关。此外，通过微生物多样性干预的微生物转移与儿童的皮肤微生物多样性增强和免疫调节改善有关。具体而言，微生物多样性干预可能增加环境和皮肤中的γ变形菌群，同时提高血浆TGF-β1水平、调节性T细胞比例和血浆IL-10:IL-17A比率。

免疫系统也越来越多地暴露于在人类近期进化过程中并未出现的合成化合物和微粒（如四氯二苯并二氧杂芑、全氟化合物、多氯联苯、微塑料和金属纳米颗粒）。尽管关于这些暴露的长期影响的研究仍有限，但研究者开始关注它们如何影响生命早期的发育。研究者提出，微塑料可能携带病原体并干扰人类免疫系统。一项初步研究发现，微塑料——在人体血液中检测到——与肠道微生物种类及其功能的变化有关。通过人体粪便和小鼠模型的宏基因组分析，研究人员发现微塑料暴露与与微生物毒力、群体感应、转运系统和微塑料降解相关的基因表达增加有关。值得注意的是，有益菌种如*Faecalibacterium prausnitzii*在微塑料水平较高的个体中减少。这些发现表明，微塑料可能影响肠道微生物的功能，进而对人类健康产生影响。

噪音和光污染也可能影响免疫系统和肠道微生物群。例如，慢性噪音暴露（100 dB，400 Hz–6.3 kHz，每天4小时持续30天）被发现会改变大鼠肠道中Proteobacteria和Actinobacteria的相对丰度，同时与对照组相比，导致葡萄糖和胰岛素调节的紊乱。长期暴露于机场噪音可以显著增加小鼠的血压，并导致其肠道微生物群结构和组成的明显变化。低水平的道路交通噪音和个体噪音敏感度可能通过与皮质醇升高无关的途径影响人类健康，从而调节免疫功能。一项研究还发现，较高的平均噪音水平与增加的新冠病例、住院率和ICU入院率相关，这些变化是通过免疫和压力相关的机制发生的。因此，可以设想，生物多样性绿色和蓝色空间的环境缓冲作用可能在减少这些污染物暴露的同时，对人类微生物群产生显著的调节作用。

自然环境的感官输入（如分形图案、自然声音、气味、味道和触觉）通过多种生理系统和轴间接影响肠道微生物群。视觉接触和沉浸于生物多样性绿色空间可以降低压力激素（如皮质醇）水平，增强副交感神经系统活动。这些效应可能通过影响HPA轴和肠道-大脑轴（即连接中枢神经系统与消化道的双向通信系统）引发一系列变化，从而改变肠道微生物群的动态，包括肠道屏障完整性、肠道传输时间、营养吸收和微生物组成。已有大量研究将自然环境的接触与减少“代偿负荷”联系起来，并探讨了HPA轴与肠道微生物群之间的相互作用。尽管仍需更多研究来探索自然接触如何通过调节压力来影响微生物群，但理论支持是强有力的。

自然环境还释放挥发性有机化合物，如植物挥发物（phytoncides）和土壤挥发物（geosmin），这些化合物可以激活嗅觉受体。其中一些化合物（如α-蒎烯、β-蒎烯、柠檬烯、1,8-樟脑（桉树油）、芳樟醇、樟脑和莰烯）与降低交感神经系统活动、增强情绪福祉和积极情绪、免疫调节（如自然杀伤细胞活性）相关，同时与降低舒张压和收缩压有关，还可能改善睡眠——例如通过刺激GABAA-苯二氮?受体，这些过程均与微生物-肠道-大脑轴相关。触觉接触自然表面，如植物材料，聆听愉悦的自然声音（如悦耳的鸟鸣和微风穿过树叶的轻柔声音），以及有意识地进食，可以诱发降低压力的效应，通过激活副交感神经系统并使前额叶皮层活动趋于平静。此外，自然环境的多感官体验还可能减少促炎性细胞因子，从而降低全身炎症，可能有利于有益菌的增殖。

自然接触还可能通过表观遗传路径间接影响肠道微生物群，尽管这些机制仍处于探索阶段。例如，皮质醇可以影响与压力相关的基因的DNA甲基化，这可能影响免疫功能和肠道微生物组成。自然环境的接触还与增强认知功能相关，这可能涉及表观遗传机制，进而影响肠道-大脑通信。新兴的证据表明，环境暴露引发的表观遗传变化可能在世代间传递。因此，自然接触对肠道微生物群的间接影响可能通过跨代际的遗传传递而显现，这方面的研究仍需进一步深入。

此外，尽管宿主表观遗传学在微生物群研究中日益受到重视，但微生物群内部的表观遗传修饰（如DNA甲基化）也可能动态影响其功能输出、宿主互动以及更广泛的健康效应。这种微生物的表观遗传灵活性可能是维持一个具有弹性和功能的胃肠道生态系统的关键。同时，微生物与宿主的表观遗传相互作用表明存在一个双向的“表观基因组-微生物群轴”，其中环境因素可以影响微生物和宿主的基因表达，进而对健康结果产生影响。例如，*乳酸杆菌*和*Bifidobacterium*等菌种可以产生叶酸，支持肠道中的DNA甲基化和mRNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰，这些过程对于正常的肠道发育至关重要。

综上所述，这些过程强调了以宿主为中心的健康模型的局限性，并揭示了所谓的“全生物体盲点”——即忽视宿主与其微生物伙伴如何通过基因和表观基因组的相互作用共同调节生理结果对环境刺激的反应。因此，我们需要重新审视人类健康与微生物群之间的关系，不再局限于微生物本身的特性，而是将注意力转向更广泛的环境和感官因素。

为了进一步推进这一领域的研究，我们建议优先解决以下几个研究问题。首先，直接定植与多感官体验（以及其他间接路径）在肠道（及其他身体部位）微生物群中的相对作用是什么？其次，感官体验如何通过肠道-大脑轴和表观遗传调节来影响人体微生物群？第三，结合直接微生物暴露和多感官自然接触的干预措施是否能产生协同效应？最后，环境微生物暴露和多感官体验如何影响特定的表观遗传标记，以及这些标记与健康结果之间的关系？

将多感官体验和间接路径纳入塑造肠道微生物群的考虑，对公共卫生、城市规划和环境政策具有深远的影响。政策应超越以病原体为中心的框架，转而关注基于自然的干预措施的健康促进潜力。鼓励在城市规划中创新绿色空间的设计，可以为社区提供接触自然的多感官机会，促进压力降低、免疫调节和潜在的肠道健康。此外，将基于证据的自然处方纳入医疗系统，可以作为传统治疗的补充，针对慢性压力相关疾病，推动整体的健康策略。政策制定者还应优先保护和恢复生物多样性生态系统，这些生态系统可能作为有益微生物和感官刺激的资源库。我们还应考虑有意识地进食的感官体验。例如，饮食的地点、方式、时间和内容是否会影响我们的情绪，从而引发生物相互作用，间接影响我们的微生物群？从这个角度来看，政策制定者可以将正念融入营养教育。最后，跨领域的合作，包括环境科学家、城市规划者和公共卫生专家，对于创造支持微生物暴露、定植和多感官互动的环境至关重要，以确保多样化人群的可持续健康效益。