综述：双靶向纳米粒子策略在改善动脉粥样硬化治疗方面的进展：克服单靶向方法的局限性

《Bioactive Materials》：Advancements in dual-targeting nanoparticle strategies for enhanced atherosclerosis therapy: Overcoming limitations of single-targeting approaches

动脉粥样硬化（AS）治疗面临精准递送和动态调控的挑战。本文系统综述了双靶向纳米技术（包括配体联合、细胞穿透肽、刺激响应体及纳米仿生）的创新应用，通过整合病理微环境特征（如高受体表达、脂质沉积、氧化应激）实现多维度干预。实验证实，双靶向系统可显著降低斑块面积（最大65.8%）、调控炎症因子（如TNF-α、IL-6）并减少氧化应激，同时克服单靶向易耐药、非特异性分布等局限。临床转化需解决规模化生产、免疫原性及动物模型差异等问题，未来结合AI优化设计与AI辅助临床评估或推动精准AS治疗发展。

　　动脉粥样硬化是心血管疾病中最具挑战性的病理过程之一，其治疗需要精准的靶向药物递送策略来提高治疗效果。随着研究的深入，科学家们开始关注识别特定的细胞类型和亚细胞器，基于分子机制、病变进展和药物作用设计下一代纳米制剂，以实现更精确的靶向治疗。双靶向纳米颗粒，通过整合多种靶向模式，为精准递送药物到病理斑块部位提供了有前景的解决方案。这些策略能够实现靶向部分的顺序和同步导航，从而比传统方法更精确地控制药物递送。本文综述了动脉粥样硬化的病理过程，并探讨了近年来合理设计的纳米颗粒在治疗动脉粥样硬化方面取得的进展，同时批判性地评估了单一靶向策略的局限性，并探索了改进的潜在方向。最后，本文全面介绍了双靶向方法的分类和核心原理，评估了其效率，并讨论了整合靶向配体与刺激响应部分或纳米生物模拟技术的策略设计和应用，展示了其在解决基于配体的双靶向纳米技术局限性方面的潜力。

在动脉粥样硬化的治疗中，理解其病理进展和微环境特征对于设计和开发抗动脉粥样硬化药物递送系统（DDS）至关重要。尽管其发病机制尚未完全明确，但本文介绍了广泛接受的病理生理框架，支持靶向治疗策略的发展。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，影响中等和大动脉。其病理进展复杂，经历多个阶段，从早期内皮功能障碍到晚期斑块破裂和血栓形成。这些阶段的顺序进展如下，详细描述了相关病理特征和治疗机制。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化早期的关键特征。心血管风险因素如高血压、高胆固醇血症和高血糖会激活血管内皮细胞，导致多种粘附分子的过度表达，包括血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和趋化因子（C-C基序趋化因子配体2（CCL2）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1））。这些分子能够捕获循环中的单核细胞，促进其迁移至内皮下空间并分化为巨噬细胞。同时，低密度脂蛋白（LDL）会渗透到内皮下层并经历氧化修饰，形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），进一步加剧内皮损伤并释放炎症信号。

随着动脉粥样硬化的发展，脂质沉积和炎症爆发成为关键病理过程。巨噬细胞通过清道夫受体（如CD36和清道夫受体类A（SR-A））内化ox-LDL，导致泡沫细胞的形成，这些泡沫细胞通过释放活性氧（ROS）和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β））放大局部炎症，吸引更多的免疫细胞到病变部位。中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）会损伤内皮，而树突状细胞则激活T细胞免疫反应，形成正反馈的炎症循环。凋亡的泡沫细胞会积累形成坏死核心，由于吞噬作用受损，导致细胞凋亡和坏死核心的扩大。这些细胞释放的胞内成分会激活巨噬细胞中的NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，进一步增加炎症水平。

斑块重塑和钙化是动脉粥样硬化进展的另一个关键阶段。在持续损伤的影响下，血管平滑肌细胞（VSMCs）从中膜迁移至内膜，分泌细胞外基质成分如胶原蛋白和弹性蛋白，形成纤维帽以稳定斑块。然而，由于斑块增厚引起的缺氧，会促使巨噬细胞中缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）的高表达，刺激血管内皮生长因子A（VEGF-A）介导的病理性血管生成。这些脆弱的新血管容易破裂，导致斑块内出血。同时，浸润的炎性细胞会过度激活基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质。随着疾病进展，钙盐在坏死核心和纤维帽内积累，加速斑块钙化，导致血管壁硬化和管腔狭窄。

斑块破裂和血栓形成是动脉粥样硬化的终末阶段。持续的炎症和基质降解会使纤维帽变薄，而钙化焦点会增加斑块的机械应力。最终，不稳定的斑块在血流剪切力作用下破裂，暴露促凝血物质，如组织因子，触发血栓形成，从而导致心肌梗死或中风等临床事件。总结来看，动脉粥样硬化的进展是一个动态、复杂的进程，每个阶段都表现出独特的分子标记、微环境特征和细胞行为。关键特征会随着疾病阶段而变化，这意味着在不同时间点进行相同的干预可能产生相反的效果或甚至加重病情。这种复杂性突显了传统单一靶向治疗的局限性，并为双靶向纳米颗粒的设计提供了新的设计原则：将每个疾病阶段的独特病理特征转化为“导航坐标”和“激活开关”，以实现精准治疗。

尽管传统治疗在减缓动脉粥样硬化进展和降低死亡率方面至关重要，但动脉粥样硬化斑块的复杂病理和潜在致病因素对治疗药物（包括小分子、核酸、肽和蛋白质）实现最佳疗效提出了挑战。传统药物递送方法的非特异性分布和对斑块部位的有限渗透会降低治疗效果，导致次优治疗和脱靶副作用。因此，开发更有效和靶向的策略，特别是通过纳米医学，是应对这些挑战的关键。

纳米技术的进步推动了药物递送系统的开发。纳米颗粒（NPs）基的解决方案通过利用渗漏血管的增强渗透和滞留效应（EPR），为动脉粥样硬化的治疗提供了新的机会。此外，纳米颗粒表面修饰特定配体可以实现主动靶向，从而增加其在动脉粥样硬化斑块中的药物积累。虽然许多研究已经探讨了单一靶向纳米颗粒在动脉粥样硬化治疗中的应用，但其局限性仍然明显。这些方法通常只能缓解症状而不能防止疾病进展，尤其是在复杂和多因素的疾病如动脉粥样硬化中。为了克服这些局限性，靶向多个病理通路或标记的纳米颗粒成为更具前景的策略。尽管使用两种单一靶向纳米颗粒的联合治疗已被研究，但这种方法常常增加不良反应和药物耐受性的风险，同时药物成分的生物利用度和药代动力学可能存在不一致。相反，双靶向纳米技术通过针对多个特定靶点，为更有效的动脉粥样硬化治疗提供了有希望的替代方案。

自2009年以来，许多研究提出了双靶向递送的概念，但命名方式各异。Lu团队称之为“双靶向递送”，而Li团队则称为“顺序靶向递送”。Jiang团队后来扩展了这一概念，提出了“级联靶向递送”，这与“并行靶向递送”相对应。尽管术语不同，但这些策略共享相似的核心原理。本文统称为“双靶向递送”。

目前，关于双靶向递送在动脉粥样硬化治疗中的系统综述仍然有限。本文讨论了动脉粥样硬化的细胞级病理过程，并探讨了基于合理设计的纳米颗粒在治疗动脉粥样硬化方面的进展。同时，本文还批判性地评估了单一靶向DDS的局限性，并探索了潜在的改进方向。此外，本文还提供了关于双靶向方法分类和核心原理的全面概述，从而评估其效率。最后，本文讨论了整合靶向配体与刺激响应部分或纳米生物模拟技术的策略设计和应用，展示了其在解决基于配体的双靶向纳米技术局限性方面的潜力。

为了提高靶向递送效率，双靶向策略结合了多种靶向模式。其中，基于配体的双靶向策略通过结合两个配体，针对不同细胞类型或同一细胞类型的两个不同受体，从而增强药物在病变部位的积累。这些策略可以分为三种类型：第一种是针对一个细胞类型上同时过表达的两个不同受体的双配体靶向；第二种是针对两个不同细胞类型上的两个标记；第三种是结合细胞膜靶向与亚细胞器靶向。本文详细探讨了这些策略在治疗动脉粥样硬化中的应用，并展示了其如何提高治疗效果。

除了细胞成分，动脉粥样硬化斑块中的某些非细胞成分，如胶原纤维网络和钙化区域，也作为良好的靶向目标。例如，Ruiz-Cabello团队成功将阿仑膦酸钠和三糖配体共价偶联到钙碳酸纳米颗粒表面，从而针对微钙化区域和炎症。在ApoE?/?小鼠模型中，与未修饰的纳米颗粒或仅用单一配体修饰的纳米颗粒相比，双配体修饰的纳米颗粒在斑块中的积累显著增加。此外，本文还探讨了双靶向策略的潜在挑战，如微环境变化导致的配体-受体结合饱和，以及基于单一配体的双靶向策略的局限性。因此，开发具有更高特异性的多刺激组合机制或多功能纳米颗粒是至关重要的。

本文还讨论了纳米生物模拟技术在双靶向策略中的应用。通过模仿天然生物成分的功能，研究人员开发了多种生物模拟的纳米递送系统。结合靶向配体与纳米生物模拟技术能够创建具有优异生物相容性和精准靶向的生物模拟载体。这些生物模拟载体复制了天然生物膜的特性，通过表面功能化（配体锚定、基因工程）增强了其靶向特异性和治疗效果。本文总结了多种纳米生物模拟策略，如基于rHDL的纳米平台、细胞膜涂层的纳米颗粒和细胞外囊泡衍生的纳米颗粒，并探讨了它们在治疗动脉粥样硬化中的应用。

本文还讨论了双靶向纳米颗粒在临床转化中的挑战和前景。尽管双靶向纳米技术在基础研究中展现出巨大潜力，但在临床应用中仍面临诸多问题。这些挑战包括：靶向效率优化、免疫原性管理、微环境变化的适应性、生物相容性和生物降解性等。此外，双靶向纳米颗粒在大规模生产中的可行性也是一个重要问题。本文提出，通过整合先进的纳米技术、生物模拟和刺激响应模块，可以克服这些障碍，提高双靶向纳米颗粒的治疗效果和临床转化潜力。

总之，双靶向纳米技术为动脉粥样硬化的精准治疗提供了新的思路和策略。然而，要实现其在临床中的广泛应用，还需要进一步的研究和开发，以克服现有技术的局限性。未来，随着跨学科合作和技术进步，双靶向纳米技术有望在动脉粥样硬化治疗中发挥更大的作用，为其他慢性炎症疾病的精准干预提供有价值的模型。