综述：靶向淋巴结纳米药物在肿瘤免疫治疗中的应用

本综述系统探讨了靶向淋巴结（LN）纳米药物在肿瘤免疫治疗中的前沿进展。文章深入解析了淋巴结的免疫抑制微环境及纳米药物递送屏障，重点阐述了通过被动靶向（调控粒径、电荷等）、主动靶向（配体修饰）及控释策略增强淋巴归巢、激活T细胞（如CD8+ T细胞）并逆转免疫抑制的纳米设计原则，为提升抗肿瘤免疫应答和临床转化提供新视角。

　　

引言

免疫治疗通过调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，已成为癌症治疗的革命性策略。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法及免疫检查点阻断（ICB）等虽取得进展，却面临系统性毒性（如细胞因子释放综合征）等挑战。淋巴结（LNs）作为适应性免疫的核心枢纽，在启动T细胞活化、B细胞产生高亲和力抗体及免疫监视中发挥关键作用，但同时也是肿瘤转移的重要路径。因此，靶向LNs的免疫治疗兼具增强免疫激活、降低全身毒性和抑制转移的多重优势。

淋巴结在抗肿瘤免疫应答中的关键作用

LNs是遍布全身的次级淋巴器官，其结构包含淋巴组织、淋巴窦及被膜结缔组织，与神经、淋巴管和血管紧密关联。淋巴液沿淋巴管流经LNs时，肿瘤抗原被皮下窦（SCS）巨噬细胞捕获并递呈给树突细胞（DCs），进而激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）分化和B细胞产生抗体。然而，肿瘤引流淋巴结（TDLNs）常形成免疫抑制微环境，损害抗肿瘤免疫效能。

肿瘤微环境（TME）适应性及LNs的免疫抑制机制

TME是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质（ECM）及信号分子构成的动态生态系统。在肿瘤进展中，TME通过持续适应调整促进肿瘤增殖与转移，并影响抗原递呈过程及DCs成熟。LNs中的免疫抑制主要表现为调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等抑制性细胞扩增，以及免疫检查点分子（如PD-1/CTLA-4）上调，共同削弱CTLs功能。

靶向LNs纳米药物的递送屏障

纳米药物靶向LNs需克服多重生理屏障：

1. 1.

   粒径限制：淋巴毛细血管内皮间隙约100-500 nm，粒径<100 nm的颗粒更易通过内皮间隙进入淋巴循环，而>50 nm的颗粒易被LNs滞留。

2. 2.

   给药途径：静脉注射易被肝脾单核吞噬系统（MPS）清除；皮下或皮内注射可直接进入淋巴管，但深度受限；直接LN注射虽精准却操作复杂。

3. 3.

   表面电荷与变形性：正电荷颗粒易与负电荷细胞膜结合，但可能增加非特异性吸附；中性或轻度负电荷及高变形性纳米颗粒更利于淋巴迁移。

LNs靶向纳米药物的设计策略

1. 1.

   被动靶向：通过优化纳米颗粒粒径（如20-200 nm）、表面电荷（近中性）及变形性（如脂质体柔性），增强淋巴摄取和LNs蓄积。

2. 2.

   主动靶向：利用配体（如抗CD11c抗体、甘露糖）修饰纳米颗粒表面，特异性靶向LNs驻留免疫细胞（如DCs、巨噬细胞）或淋巴结构（如淋巴管内皮细胞）。

3. 3.

   控释策略：设计刺激响应型纳米载体（如pH/酶敏感材料），在LNs微环境中触发药物释放，持续激活免疫细胞并逆转免疫抑制。

前沿纳米载体在LNs靶向免疫治疗中的应用

聚合物纳米颗粒（如PLGA、PEG-PLGA）可通过调节降解速率实现抗原/佐剂控释；脂质体纳米载体凭借生物相容性和高载药量，易于表面功能化；无机纳米颗粒（如金纳米粒、介孔硅）则利于多模态成像与治疗协同。仿生纳米药物（如细胞膜包覆颗粒）兼具免疫逃逸和主动靶向能力，显著提升LNs递送效率。

临床转化现状与展望

MelQbG10疫苗（基于Qβ病毒样颗粒VLPs）已进入临床试验，通过TLR9配体CpG与肿瘤抗原偶联，有效激活LNs免疫应答；其他LN靶向纳米制剂（如脂质体疫苗、聚合物纳米粒）也在多种肿瘤治疗中展现潜力。未来需进一步探索纳米药物与免疫细胞互作机制、多靶点协同调控，以及个体化给药方案，以推动临床转化。

结论

LNs靶向纳米药物通过精准调控递送过程，显著增强抗肿瘤免疫应答、抑制转移并降低系统毒性，代表了肿瘤免疫治疗的新范式。跨学科合作与创新设计将加速这一领域向临床应用迈进。