基于棘霉素的抗体药物偶联物开发：新型强效细胞毒性衍生物与耐药性机制探索

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Antibody drug conjugates of echinomycin-based payloads

本文系统综述了以天然产物棘霉素（echinomycin）为载体的抗体药物偶联物（ADC）的开发策略。通过结构修饰（如甲基硫缩醛替代、侧链优化及喹喔啉功能基团改造），成功获得兼具强效细胞毒性（含“旁观者效应”）和靶向选择性的ADC分子，为克服多药耐药（MDR）及实体瘤治疗提供新方向。

　　

Section snippets

Synthesis of payloads and linker-payloads

受三肽菌素A（triostin A）固相肽合成（SPPS）策略启发，我们设计了一种SPPS方案，逐步引入8个氨基酸和1个喹喔啉单元（Scheme 1）。为简化合成，另一侧胺基采用苄氧羰基（Cbz）保护（如化合物5），以便连接子（linker）的引入。在SPPS过程中，我们整合了多种氨基酸侧链（6的R¹），包括异丙基、仲丁基、仲异戊基等。

Conclusion

通过对天然产物棘霉素进行三方面分子改造——桥联甲基硫缩醛替换、侧链探索及喹喔啉基团修饰，我们成功保留并提升了其细胞毒性活性，将所得化合物命名为“Nupomycin”。利用喹啉侧链的羟基或胺基手柄，我们连接了可切割连接子（cleavable linker），并将连接子-载荷（linker-payload）与靶向（如HER2抗体）及非靶向抗体偶联，获得了具有显著活性的ADC分子。

Synthesis

所有化合物的合成方法与表征数据详见补充材料。

In vitro cytotoxicity

为评估载荷分子活性，我们在白色384孔板中分别接种SKBr3、NCI H1975和HCT15细胞（SKBr3每孔1250个细胞，其余细胞系每孔625个细胞），使用完全培养基培养过夜。次日，将Jurkat细胞以每孔625个细胞接种于白色孔板中。细胞活性检测采用……（后续实验细节省略以符合长度要求）。