含喹唑啉结构的RIPK1抑制剂设计合成及其抗急性缺血性脑卒中作用研究

本综述系统阐述了靶向受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）的新型抑制剂研发突破，通过构建喹唑啉-苯并三唑杂合支架（quinazoline-benzotriazole）成功获得兼具ATP结合位点与变构口袋结合能力的双位点抑制剂。重点化合物9b在细胞与大鼠MCAO模型中显著抑制RIPK1/RIPK3/MLKL磷酸化通路，展现低毒性、高血脑屏障（BBB）穿透性及稳定代谢特性，为急性缺血性脑卒中（AIS）的坏死性凋亡（necroptosis）靶向治疗提供强潜力候选分子。

　　

Highlight

基于RI-962与RIPK1的共晶结构启示（PDB: 7C3Q），研究团队创新性设计出同时靶向ATP结合口袋与变构位点的双功能抑制剂。喹唑啉环通过水分子桥接与Glu²⁵形成关键氢键，而苯并三唑单元深入DLG-out构象的变构区域，其N-甲基哌嗪侧链精准指向溶剂暴露区，为结构优化提供重要切入点。

Structure-based design

RI-962（图2A）作为通过深度学习模型开发的先导化合物，能有效抑制RIPK1激酶活性并缓解全身炎症反应综合征（SIRS）和炎症性肠病（IBD）损伤。其与RIPK1的晶体结构（图2B）显示，5-(2-异丁酰胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)模块嵌入ATP结合口袋，而喹唑啉-4-胺单元延伸至变构区域。值得注意的是，喹唑啉环的1位氮原子通过水分子与Glu²⁵形成氢键网络，2位氮原子则与Met⁶⁷主链碳基产生偶极相互作用。该结合模式为新型双位点抑制剂设计提供了结构基础。

Conclusions

系列喹唑啉类RIPK1抑制剂（9a-9u）通过精准设计与合成，在体外实验中展现出对RIPK1的选择性抑制能力，并能显著保护HT-29与HT-22细胞免受TSZ诱导的坏死性凋亡。其中化合物9b表现尤为突出，不仅具有最低细胞毒性，还对L929和U937细胞系展现出广谱保护效应。该化合物通过抑制坏死性凋亡通路中RIPK1、RIPK3和MLKL的磷酸化级联反应实现神经保护作用，在大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型中有效减轻脑损伤。初步药代动力学评价显示其具备低毒性、稳定代谢特性与优异血脑屏障穿透能力，凸显其作为急性缺血性脑卒中治疗药物的转化潜力。