大麻糖基化天然产物酶学机制解析与理性设计拓展药用潜力

来自以色列的研究团队通过酶理性设计策略，首次揭示大麻中天然存在的糖基化大麻素及其生物合成机制。该研究鉴定出4种UDP-糖基转移酶(UGTs)，并基于AlphaFold结构预测通过FuncLib技术成功改造CsUGT14酶活性中心，获得能特异性糖基化终产物大麻素、改变异构体选择性的突变体，为水溶性大麻素药物的开发提供新路径。

　　

科学家们首次在药用植物大麻(Cannabis sativa)中发现天然存在的糖基化大麻素衍生物——这类脂溶性活性成分通过糖基化修饰可显著提升水溶性，有望解决其生物利用度低的医学应用瓶颈。研究团队在不同大麻组织和栽培种中不仅检测到糖基化大麻素，还鉴定出其共同中间体橄榄酸(olivetolic acid, OA)，并成功筛选出4种具有OA糖基化活性的尿苷二磷酸糖基转移酶(UDP-glycosyltransferases, UGTs)。

值得注意的是，虽然糖基化能增强大麻素水溶性（这对药物开发和化妆品应用至关重要），但中间体OA的糖基化可能分流代谢流，反而降低终产物大麻素产量。为解决这一矛盾，研究人员采用计算生物学手段：基于AlphaFold预测的CsUGT14酶三维结构，通过FuncLib活性位点设计技术构建突变体库。经过功能筛选，成功获得一系列活性提升的突变酶——这些变体不仅对大麻素终产物表现出高于OA中间体的特异性，还通过单点突变实现了OA在活性中心的定位调控，从而改变异构体生成比例。

该研究不仅拓展了人们对大麻素天然代谢多样性的认知，更展示了不依赖晶体结构的酶理性设计范例，为异源系统定制化生产水溶性糖基化大麻素奠定了坚实基础。