靶向GPRC5D的Talquetamab联合Daratumumab治疗复发难治多发性骨髓瘤的TRIMM-2研究取得突破性进展

针对多发性骨髓瘤（RRMM）患者治疗选择有限的难题，TRIMM-2研究探索了GPRC5D靶向双特异性抗体Talquetamab与CD38单抗Daratumumab的联合疗法。结果显示总体缓解率达71.4%-82.4%，中位无进展生存期超过21个月，证实双药协同作用可提升深度缓解的持久性，为三重耐药患者提供新希望。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为一种恶性浆细胞疾病，尽管近年来新型疗法不断涌现，但复发难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）患者仍面临治疗选择有限、生存期短的严峻挑战。特别是对蛋白酶体抑制剂（Proteasome Inhibitor, PI）和免疫调节药物（Immunomodulatory Drug, IMiD）双重耐药，甚至对CD38单抗、双特异性抗体等新型药物也产生耐药的患者，其预后极差，亟需开发创新治疗方案。

在此背景下，靶向G蛋白偶联受体C5家族成员D（GPRC5D）的双特异性抗体Talquetamab崭露头角。GPRC5D是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达而在正常组织中分布受限的抗原，使其成为理想的治疗靶点。临床前研究表明，Talquetamab能有效引导T细胞杀伤骨髓瘤细胞，而达雷妥尤单抗（Daratumumab）作为抗CD38单克隆抗体，不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还具有调节免疫微环境的作用。理论上，两药联用可能产生协同效应，但这一设想需要临床验证。

为此，由Ajai Chari、Niels W.C.J. van de Donk等国际知名专家领衔的研究团队开展了开放标签、Ib期TRIMM-2研究（NCT04108195），旨在评估Talquetamab联合Daratumumab治疗RRMM的安全性、耐受性和初步疗效。该研究结果已于近期发表在血液学顶级期刊《Blood》上。

研究采用经典剂量递增与队列扩展设计。入组患者均为经过多线治疗（中位5线）的RRMM患者，其中61.5%为三重耐药（对PI、IMiD和抗CD38单抗均耐药），24.6%曾接受过双特异性抗体治疗。患者分别接受每周0.4 mg/kg（QW组，n=14）或每两周0.8 mg/kg（Q2W组，n=51）皮下注射Talquetamab，同时按标准方案给予Daratumumab 1800 mg皮下注射。研究主要终点为安全性，次要终点包括总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR），探索性终点为无进展生存期（PFS）。中位随访时间达18.6个月。

关键技术方法包括：1) 采用多中心队列研究设计，纳入65例重度预处理RRMM患者；2) 通过皮下给药途径实施联合治疗；3) 应用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行疗效评估；4) 进行药效动力学分析以探索机制协同性。

安全性结果

联合治疗的安全性特征与各单药已知特性基本一致。最常见不良事件包括口腔相关事件（味觉障碍、口干等）、皮肤事件（皮疹、指甲变化）、细胞因子释放综合征（CRS）和感染。绝大多数CRS事件为1-2级，且多发生于初始治疗阶段。3-4级事件发生率为81.5%，主要为血液学毒性。仅2例患者出现剂量限制性毒性（均为Q2W组：3级口腔黏膜炎和3级斑丘疹），表明联合方案耐受性良好。

疗效结果

疗效数据令人鼓舞。总体缓解率（ORR）在QW组和Q2W组分别达到71.4%和82.4%，且随着时间推移缓解深度持续改善。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，预示缓解具有持久性。更值得关注的是，中位无进展生存期（PFS）分别达到23.3个月和21.2个月，这一数据在重度预处理患者群体中尤为突出。亚组分析显示，即便在三重耐药和既往接受过双特异性抗体治疗的患者中，仍观察到显著临床获益。

药效动力学与机制探索

研究通过系列免疫学分析揭示了联合治疗的协同作用机制。Daratumumab不仅直接杀伤CD38+肿瘤细胞，还能显著减少免疫抑制性细胞（如调节性T细胞和髓源性抑制细胞）的数量，从而改善肿瘤微环境。这种免疫调节作用为Talquetamab驱动的T细胞抗肿瘤活性创造了更有利的条件，形成"去免疫抑制+激活杀伤"的双重机制。

研究结论部分强调，Talquetamab与Daratumumab的联合疗法在重度预处理的RRMM患者中展现出卓越的疗效和可控的安全性，特别是高达82.4%的ORR和超过21个月的中位PFS，为这类患者群体提供了新的治疗希望。讨论中指出，这种联合策略的成功不仅在于两种药物不同作用机制的简单叠加，更在于它们通过调节肿瘤微环境产生的真正协同效应。该研究为RRMM的治疗建立了新范式，即通过合理组合不同作用机制的免疫疗法实现"1+1>2"的效果。未来研究方向包括探索该联合方案在更早期治疗线数的应用、优化给药方案以进一步改善耐受性，以及寻找预测生物标志物来筛选最佳获益人群。

值得注意的是，该研究作为Ib期试验，虽然结果令人振奋，但仍需更大规模的随机对照研究来确证这些发现。此外，对特殊不良事件（如口腔事件、皮肤事件）的长期管理策略也需进一步探索。尽管如此，TRIMM-2研究无疑为RRMM的治疗带来了突破性进展，开启了GPRC5D靶向治疗的新篇章。