RAD21介导的表观遗传调控促进肺腺癌进展并增强癌细胞对ERK靶向治疗的敏感性

本研究揭示黏连蛋白核心亚基RAD21通过调控H3K4me3表观遗传修饰（epigenetic regulation）和MAPK/ERK信号通路，驱动肺腺癌（LUAD）增殖转移的分子机制。研究发现ERK抑制剂ulixertinib可有效逆转RAD21介导的肿瘤转移，为KRAS突变型LUAD提供了靶向治疗新策略。

　　

Highlight

RAD21作为黏连蛋白复合物的核心亚基，在肺腺癌中频繁扩增并高表达，与患者不良预后显著相关。基因敲除实验表明，RAD21缺失可通过诱导细胞周期阻滞和凋亡抑制肿瘤增殖，并在体外和体内实验中显著降低转移能力。

Materials

实验采用抗体包括：人源RAD21（ab217678）、H3K4me3（CST#9751）、β-Actin（CST#4970）、Vimentin（CST#5741）、N-cadherin（CST#13116）、SNAI1（CST#3879）、SNAI2（CST#9585）、ZEB1（CST#3396）、E-cadherin（CST#3195）、ERK（CST#4695）、JNK（CST#9252）、P38（CST#8690）及其磷酸化抗体。

RAD21扩增与高表达和LUAD不良预后相关

通过ICGC泛癌队列分析发现，RAD21在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种癌症中普遍存在扩增现象（图1A），且其mRNA表达与扩增呈正相关（图1B）。TCGA LUAD队列分析显示，RAD21高表达与患者总生存期缩短显著相关（p=0.003）。免疫组化实验进一步证实，RAD21蛋白高表达是LUAD患者的独立预后危险因素（风险比HR=2.01，p=0.008）。

Discussion

本研究确立RAD21作为LUAD的关键致癌驱动因子。基因扩增是癌症基因组的重要事件，而RAD21通过维持细胞周期进程和表观遗传重编程促进肿瘤进展。机制上，RAD21通过占据MAPK信号通路和转移相关基因的基因组区域，调控H3K4me3修饰并激活致癌转录程序。值得注意的是，ERK抑制剂ulixertinib在KRAS突变背景下能有效抑制RAD21驱动的转移，揭示靶向ERK信号的治疗潜力。

CRediT authorship contribution statement

贾丽：方法论，研究；刘益晓：文稿审阅与编辑，方法论；季宇：文稿审阅与编辑，方法论；蔡文鹏：验证，方法论，研究；邓子琴：文稿审阅与编辑，软件，研究；尹洪飞：文稿审阅与编辑，验证，软件，研究；王迪：文稿审阅与编辑，可视化，验证，方法论；范涛：文稿起草，可视化，方法论，资金获取；肖初：研究概念与设计，资金获取，项目指导。

Ethics approval and consent to participate

本研究遵循赫尔辛基宣言原则，经中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准（批准号：NCC2025C-763）。所有患者参与前签署书面知情同意书。动物实验遵循相关指南并获实验动物伦理委员会批准。

Consent for publication

不适用。

Availability of data and materials

本研究所有数据已存入GEO数据库（登录号：GSE294135和GSE294136）。分析的公共数据集包括TCGA LUAD/LUSC队列（https://portal.gdc.cancer.gov/）和ICGC泛癌基因组数据。

Conflict of interest

作者声明无利益冲突。

Funding

本研究受国家自然科学基金（82573617, 82473443）、北京市自然科学基金（L248050, 7242119）、医科院医学与健康科技创新工程（2021–I2M-1-012）和国家高水平医院临床科研专项（80102022501）资助。

Declaration of Competing Interest

?? 作者声明不存在可能影响本研究结果的竞争性财务利益或个人关系。

Acknowledgements

不适用。