综述：蚊子作为杀虫剂传播者：推进基于吡丙醚的下一代病媒控制技术

本综述系统探讨了昆虫生长调节剂吡丙醚（PPF）在病媒控制中的创新应用。面对登革热、寨卡等蚊媒传染病及日益严重的杀虫剂抗性问题，文章重点分析了PPF通过模拟保幼激素（JH）破坏蚊虫蜕皮与繁殖的独特机制，并详细介绍了PPF自动传播装置（PDS）及结合绝育/不相容昆虫技术（BSIT/BIIT）等前沿策略。这些技术利用蚊子自身行为精准投递PPF，为靶向控制隐性孳生源提供了可持续解决方案，同时对哺乳动物安全性高。最后提出需优化投送系统、加强社区参与和建立国际抗性监测网络等未来方向。

　　

1. 背景

蚊媒传染病，包括登革热、寨卡病毒病、基孔肯雅热和疟疾，持续构成全球重大公共卫生挑战。随着主要病媒如伊蚊（Aedes）和按蚊（Anopheles）对杀虫剂抗性的日益加剧，传统化学杀虫剂（如拟除虫菊酯、有机磷和氨基甲酸酯类）的效力大打折扣。吡丙醚（Pyriproxyfen, PPF）作为一种昆虫生长调节剂（Insect Growth Regulator, IGR），因其独特的作用模式而成为一种前景广阔的替代品。它通过模拟保幼激素（Juvenile Hormone, JH），在极低浓度下即可干扰蚊子的变态和繁殖，且对哺乳动物毒性极低。然而，随着PPF的长期使用，其抗药性的出现也凸显了建立 robust 的抗性监测网络和优化应用策略的迫切需求。

2. PPF作为杀幼虫剂的作用机制

PPF通过特异性模拟保幼激素（JH）发挥作用，其分子靶标主要是保幼激素受体复合物，该复合物由甲氧普林耐受蛋白（Methoprene-tolerant protein, Met）及其共激活因子Taiman (Tai) 组成。PPF的结合会导致JH信号通路的持续异常激活，从而扰乱由蜕皮激素（20-hydroxyecdysone, 20E）触发的精密遗传程序，最终阻止蛹化的成功启动。其导致的分子效应包括：阻断变态过程、致使发育停滞而死亡（如幼虫在尝试蜕皮时死亡或形成畸形的蛹/成虫）以及抑制胚胎发育（通过干扰卵内的孵化酶活性）。PPF在蚊子生长和发育的多个阶段进行干扰，且浓度极低。在幼虫期，PPF处理并不直接导致死亡，但会显著抑制其向成虫的变态。在蛹期，PPF处理能完全阻止成虫的羽化。在成虫期，接触PPF会显著降低雌蚊的繁殖能力，表现为卵巢发育异常和产卵量减少。实验室研究证实，即使是亚致死剂量的PPF也能通过扰乱内分泌系统，显著影响蚊虫的种群增长参数。

3. PPF的传统蚊虫控制策略：优势与挑战

PPF作为单一活性成分，已被广泛开发成各种杀幼虫剂型，用于常规蚊虫控制项目。其中最常见的是长效PPF颗粒剂，用于处理各种蚊虫孳生地。这些制剂设计为缓释型，确保持续功效，显著降低了施药频率和运营成本。半田间和田间试验均表明，PPF控释产品可保持长达半年甚至近一年的显著活性。尽管实验室数据喜人，但系统地在野外部署PPF颗粒并量化野生蚊群动态的研究仍相对较少。

最初，由于PPF独特的作用模式，人们认为蚊子对其产生抗性的过程会较为缓慢。一些实地监测研究也支持了这一观点。然而，随着使用量的增加和时间的推移，害虫种群中出现PPF抗性已成为不争的事实。例如，巴西的一些埃及伊蚊（Ae. aegypti）种群对PPF产生了11倍的抗性。这种抗性的快速发展可能源于PPF本身的选择压力，或与其他农药的交叉抗性机制。

日益严重的PPF抗性对蚊控工作的持续有效性构成了重大威胁。为了应对这一挑战，研究人员和公共卫生从业者越来越多地探索组合策略。这些策略主要包括将PPF与其他具有不同作用模式的杀虫剂或控制剂结合使用，以期产生协同效应并延缓抗性进化。例如，将PPF与生物杀虫剂如苏云金杆菌以色列亚种（Bacillus thuringiensis israelensis, Bti）或与其他保幼激素类似物（如S-烯虫酯）结合使用。在疟疾控制方面，掺有PPF的长效杀虫蚊帐（LLINs）已成为仅含拟除虫菊酯蚊帐的重要补充工具。

然而，传统的基于PPF的蚊虫控制方法常常遇到巨大的应用障碍。有限的社区参与和行为抗性是关键挑战，可能会严重削弱这些干预措施的效果。初步观察表明，公众对PPF等新型IGR的接受度通常低于传统杀虫剂，部分原因是误将低毒性等同于低效能。由于PPF抑制的是成虫羽化而非立即杀死幼虫，缺乏可见的短期效果，可能导致社区持续参与度下降。

4. 基于PPF的新技术：让蚊子成为杀虫剂传播者

4.1. PPF自动传播装置（PDS）：IVM的有价值组成部分

PPF自动传播装置（PDS）的创新应用代表了蚊虫控制的一项重大进步。PDS利用产卵雌蚊作为无意中的携带者，将PPF传播到它们自己的孳生地点，其中许多是隐蔽且难以通过常规方法触及的。该技术利用了伊蚊的“跳跃式产卵”行为，即一只雌蚊在多个小型水体中产卵。当它访问每个地点时，它都可能传播致死或亚致死剂量的PPF，从而有效污染广泛的孳生栖息地网络。与传统的喷洒方法相比，PDS具有几个明显的优势：它具有高度针对性，最大限度地减少了对其他生物的非靶标暴露；并且劳动强度较低，使其成为控制复杂城市环境中分散的容器滋生蚊虫的一种更具成本效益和可持续性的解决方案。

尽管如此，尽管前景广阔，仍需要进一步研究来严格评估大规模PDS实施的长期有效性、成本效益和操作可行性。例如，PDS的大规模部署面临技术稳定性问题，特别是在高温多雨的热带气候条件下。此外，PDS的功效取决于蚊子密度和城市布局，成虫蚊群数量较低和建筑密度较高会减少PPF的传播。因此，持续需要开发和优化PPF投放站系统，以增强其功效和用户友好性。

4.2. 协同应用策略：PPF结合绝育昆虫技术或不兼容昆虫技术

为了增强蚊虫控制的效果并减轻杀虫剂抗性的发展，PPF正日益与其他先进控制技术相结合。这些协同策略旨在对蚊虫种群进行多管齐下的攻击，同时针对不同的生命阶段和生理过程。

PPF与绝育昆虫技术（SIT）的结合，即强化型SIT（BSIT），代表了一种创新的蚊媒控制策略。在BSIT中，绝育的雄蚊首先暴露于PPF粉末。然后这些被“强化”的雄蚊被释放到野外，它们与可育的雌蚊交配，由于绝育而导致后代无法存活——这是传统SIT的核心要素。然而，BSIT通过利用一种污染机制增强了这一点：在交配或接触过程中，涂有PPF的雄蚊将化学物质转移给雌蚊，雌蚊随后在产卵时无意中将其传播到孳生地。这导致水生栖息地中的幼虫广泛暴露，阻止它们成熟为成虫，并引起蚊虫种群的级联减少。

研究表明，释放经PPF处理的绝育雄蚊可以有效污染孳生地，对伊蚊等媒介产生显著的控制效果。一个关键优势是，PPF处理不会显著降低绝育雄蚊的寿命或交配竞争力，并且杀虫剂可以在其体表持续数天，从而实现有效转移。经PPF涂层处理的雄蚊可以通过访问孳生地直接污染，或者，在交配尝试期间，它们可以水平地将PPF转移给野生雌蚊，后者随后在产卵过程中传播杀幼虫剂。

PPF也可以与不相容昆虫技术（IIT）结合，这是一种新兴的蚊虫种群控制方法。IIT在机制上与SIT相似，但利用沃尔巴克氏体（Wolbachia）诱导的细胞质不相容性（Cytoplasmic Incompatibility, CI），导致野生型雌蚊与感染沃尔巴克氏体的雄蚊交配后产生胚胎致死。与SIT相比，IIT存在意外种群替换的风险，如果有繁殖力的感染沃尔巴克氏体的雌蚊被意外释放。因此，IIT的实地应用需要近乎完美的性别分选系统来排除雌蚊，或者与SIT结合以降低此风险。值得注意的是，PPF和IIT的结合已显示出独特的协同效应，增强了媒介抑制的整体功效。

研究已证实，让感染沃尔巴克氏体的雄蚊接触PPF不会对其诱导CI的能力产生负面影响。这使得两种技术能够有效互补：沃尔巴克氏体诱导胚胎死亡，而PPF靶向幼虫阶段，防止任何存活的后代发育为成虫。此外，这种称为强化型IIT（BIIT）的组合为防止意外释放感染沃尔巴克氏体的雌蚊提供了一个重要的保障措施，因为PPF可以通过破坏其生殖系统来有效地使其绝育。

然而，值得注意的是，目前将PPF与SIT或IIT整合存在显著的操作复杂性。例如，在释放前，将PPF粉末涂覆到绝育雄蚊上需要精细的操作和精确的剂量控制。粗暴的操作可能损伤这些细小脆弱的昆虫，而过高的PPF浓度可能会降低雄蚊的存活率和交配竞争力，最终损害SIT或IIT组分的有效性。

5. PPF应用的环境与生物安全关切

PPF已被证明在抑制蚊虫种群方面高效且对哺乳动物安全，这使其成为IVM项目中的宝贵工具。然而，它的部署也带来了重大的环境和生物安全考虑，特别是当从小范围、有针对性的干预转向广泛的地理覆盖时。

PPF的持久性因环境条件而异。虽然它可以在好氧土壤中通过光解和微生物活动相对快速地降解，但研究表明PPF在厌氧水生系统中可能具有较长的半衰期。这种持久性引起了其在沉积物中积累和对水生生物群造成潜在慢性暴露的担忧。残留物监测在蚊虫控制作业后，于西班牙的胡卡尔河等水体中检测到了PPF。这些发现强调了在规模部署PPF时建立全面的生态监测网络和优化应用方案以最小化环境负担的批判性需要。

水生环境特别容易受到PPF污染，因为其许多媒介控制用途是针对水栖的蚊幼虫。尽管设计上相对具有选择性，但PPF仍可能通过扰乱内分泌调节的生命周期转换影响其他水生节肢动物。实验室和中宇宙研究发现，对非靶标鱼类和甲壳类动物存在不利的亚致死效应——例如发育受损和繁殖性能下降。在交换率低的静水水体中，慢性低水平暴露可能会在真实世界条件下放大这些风险。

PPF广泛的昆虫生长调节活性意味着有益昆虫种群（例如蜜蜂）在栖息于处理区域或与之互动时也可能面临风险。特别是，PPF与生物控制剂（如瓢虫、仰泳蝽Buenoa amnigenus和巨蚊Toxorhynchites）的结合应用应谨慎对待，因为它可能无意中减少这些天敌的数量和服务功能， potentially 破坏生态平衡。

此外，PPF的应用需要考虑其对虫媒病毒传播动态的潜在影响。暴露于亚致死剂量杀虫剂的蚊子或已产生抗性的蚊子可能表现出改变的媒介能力，从而影响整体疾病传播模式。关于PPF在这方面具体影响的研究仍然有限，且结果不一致。例如，研究表明，经历PPF暴露后存活的埃及伊蚊可能表现出条件依赖性的寨卡病毒传播效率增加。而PPF抗性的埃及伊蚊种群则显示出对寨卡病毒感染的易感性降低。此外，一项研究表明人类摄入PPF可能 potentially 增强病毒感染结果，但还需进一步验证。最后，尚无研究调查雌性成蚊接触PPF后其媒介能力的变化——这与BSIT、BIIT和PDS的实地部署相关。

6. 未来研究方向

为了最大化PPF在蚊虫控制中的潜力，未来的研究应优先克服实施障碍并推进PPF传播技术。如前所述，PPF的实地应用常常面临与社区接受度和行为抗性相关的挑战。为了促进更大的社区参与并解决这些障碍，提出了以下基于证据的策略：在目标社区建立可见的示范点，展示PPF延迟但有效的作用；开发和分发可及的监测工具；将PPF与速效杀虫剂结合使用。实施这些策略可以简化PPF部署，从而带来更强的社区参与度和更有效的媒介管理成果。

新兴证据突出了蚊子驱动的PPF传播技术（MDPPF）在抑制蚊虫种群方面的前景。在这些系统中，成蚊作为PPF颗粒的载体，通过人工涂层（如BSIT）或特殊陷阱（如PDS），实现向未处理水生栖息地的靶向投递。未来的研究应强调优化陷阱设计和PPF配方，重点关注颗粒大小、粘附强度和释放动力学等关键参数。特别是，应开发如超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）等精确检测方法来量化孳生地水中的PPF分布，为载体的改进提供信息。此外，PPF载体不必局限于目标媒介物种；例如，共栖的非叮咬摇蚊已被提议作为伊蚊的替代传播者。探索此类创新可以扩大MDPPF在不同生态环境中的适用性和效率。

为了进一步增强基于PPF的蚊虫控制的可持续性和有效性，应建立国际协作网络以加强抗性监测和管理策略。这些网络可以促进跨地区共享标准化方案、抗性监测数据和最佳实践，特别是在杀虫剂抗性普遍的高负担地区。例如，协作倡议可以统一检测PPF抗性的方法，确保各国数据的可比性。与世界卫生组织（WHO）等组织以及区域病媒控制项目的合作可以支持开发全球数据库来追踪抗性趋势，从而实现对抗性模式的早期检测和协调响应。此类网络还将促进关于创新PPF投送系统的知识交流，确保一个地区的进步能够适应面临类似挑战的其他地区。

此外，将大数据分析整合到PPF抗性监测中为病媒控制提供了变革潜力。通过利用来自昆虫学监测、环境监测和流行病学研究的大规模数据集，大数据方法可以识别抗性发展的时空模式。可以采用机器学习模型，根据PPF使用强度、蚊虫种群动态以及温度和降雨等环境影响PPF持久性的因素来预测抗性热点区域。这些预测模型可以指导靶向干预，优化资源分配，并最小化可能加速抗性的PPF过度使用。

7. 总结与结论

PPF是蚊虫控制中的一个宝贵工具，其作为IGR的独特作用模式通过扰乱保幼激素信号通路，在低浓度下即可抑制蚊子的变态和繁殖。其对哺乳动物的低毒性和环境中的持久性，使其成为IVM项目中的重要组成部分，特别是在面对伊蚊和按蚊等主要病媒蚊虫日益加剧的杀虫剂抗性时。本综述探讨了PPF的作用机制、常规应用和创新传播策略，同时讨论了在应对登革热、寨卡、基孔肯雅热和疟疾等蚊媒疾病时优化其使用的挑战和机遇。

常规的PPF应用，如长效颗粒杀幼虫剂，已证明在靶向蚊虫孳生地方面具有持续效力，能显著减少成虫羽化长达较长时间。然而，PPF抗性的出现，由长期使用和与其他杀虫剂的潜在交叉抗性驱动，对其长期有效性构成了重大威胁。为了应对此，将PPF与其他控制方法（如Bti、成人杀虫剂或拟除虫菊酯处理的LLINs）相结合的协同策略在延缓抗性和增强控制效果方面显示出前景。新技术，包括PDS和BSIT或BIIT，利用蚊子作为杀虫剂载体来靶向隐蔽的孳生地，提供了靶向、成本效益高且环境可持续的解决方案。这些方法利用蚊子的行为（如跳跃式产卵）来扩大PPF的覆盖范围和影响。

尽管有其优势，PPF的部署仍面临挑战，包括社区对其延迟效能的误解、在水生系统中的环境持久性以及对非靶标生物的潜在亚致死效应。解决这些问题需要量身定制的社区参与策略、优化的配方和全面的生态监测，以在效能和环境安全之间取得平衡。优先研究领域包括：优化PPF投送系统；通过可见的示范点和可及的监测工具加强社区参与；通过建立国际协作网络和利用大数据分析来预测和管理抗性热点区域，从而推进抗性监测。这些优先事项旨在解决实施障碍、提高投送精度并通过数据驱动的策略确保PPF的可持续使用。

总之，PPF提供了一种强大且多用途的蚊虫控制方法，特别是在应对杀虫剂抗性和持续疾病传播的地区。通过将PPF整合到多方面的IVM策略中，优化其投送机制，并解决实施障碍，公共卫生从业者可以增强其效能和可持续性。持续的创新和研究对于确保PPF仍然是减轻蚊媒疾病负担的全球努力基石至关重要，为更具韧性和有效的病媒控制项目铺平道路。