妊娠期HIV感染机制研究新突破：EcoHIV小鼠模型的建立与应用

本研究针对HIV感染妊娠期母婴健康风险机制研究的瓶颈，创新性地建立了EcoHIV感染妊娠小鼠模型。研究人员通过两种感染时序范式（孕前感染与孕期感染），系统评估了母体病毒载量、胎儿发育指标及垂直传播率，发现该模型可模拟临床常见的胎儿生长受限、胎盘功能不全及3.1%-17.9%的围产期传播率。该模型为研究HIV妊娠感染机制及干预策略提供了重要工具，成果发表于《eBioMedicine》。

　　

在全球范围内，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染仍是严峻的公共卫生挑战，其中约130万HIV感染者每年面临妊娠生育问题。未经治疗的HIV感染不仅损害孕妇健康，更可能导致胎儿生长受限、胎盘功能异常及病毒垂直传播等严重后果。由于人类研究的伦理限制和样本获取困难，阐明HIV感染影响妊娠结局的机制研究面临巨大挑战。虽然人源化小鼠模型已被用于HIV研究，但其制备过程中必需的辐照处理会导致不孕，完全无法用于妊娠研究。这种模型空白严重制约了我们对HIV孕期感染机制的理解和干预策略的开发。

为突破这一瓶颈，多伦多大学的研究团队创新性地将EcoHIV病毒——一种通过用鼠白血病病毒gp80蛋白替换HIV gp120蛋白而改造的嵌合病毒——应用于妊娠小鼠模型。EcoHIV能特异性地感染鼠类细胞，避免了人源化模型的不孕问题，同时保留了HIV病毒的许多关键特性。研究人员在《eBioMedicine》发表了这项开创性研究，详细介绍了EcoHIV妊娠模型的建立方法与验证结果。

研究采用了两大关键技术方法：一是通过体外细胞系（HEK293T）生产EcoHIV病毒颗粒，并通过HeLa mCAT-1细胞验证病毒传染性；二是建立两种感染时序的小鼠模型（孕前7天腹腔感染和孕11.5天静脉感染），系统收集妊娠14.5天和18.5天的母体血液、脾脏及胎儿组织样本，采用RT-qPCR技术定量检测Gag基因表达以确定病毒载量。

在感染效率与病毒动力学方面，研究发现孕前感染组90%母鼠呈现病毒血症，而孕期感染组感染率达100%。病毒载量在感染后一周达到峰值（约2000拷贝/毫升），随后逐渐下降，与人类HIV感染初期的病毒动力学特征相似。更重要的是，55%感染母鼠出现脾肿大现象，提示EcoHIV感染引发了显著的免疫激活和淋巴组织病变。

在垂直传播研究方面，结果令人振奋：孕前感染组的胎儿感染率为17.9%，而孕期感染组为3.1%，这一传播率范围与临床报道的15-30%未经治疗的HIV感染孕妇的垂直传播率高度吻合。值得注意的是，胎儿感染呈现明显的"全或无"现象——感染胎儿集中来自少数病毒载量较高的母鼠，这为研究病毒穿越胎盘屏障的机制提供了重要线索。

对胎儿发育指标的分析揭示了EcoHIV感染的深远影响：感染组胎儿体重在妊娠18.5天时显著降低，孕前感染组减少11.2%，孕期感染组减少5.6%。更令人惊讶的是，感染组胎盘重量反而增加7.3-25.1%，导致胎盘效率（胎儿体重/胎盘重量比值）显著降低15.9-26.1%。这表明胎盘虽然增重但功能效率下降，类似于临床观察到的HIV感染孕妇的胎盘代偿性肥大但功能不全现象。

研究还发现母体病毒载量与妊娠结局存在密切关联：较高的母体病毒载量与胎儿吸收率增加、窝产仔数减少显著相关。其中一例高病毒载量母鼠甚至发生了早产（妊娠17.5天分娩），提示病毒血症可能通过引发过度免疫激活而损害妊娠维持。

研究人员在讨论中指出，EcoHIV妊娠模型成功模拟了HIV感染妊娠的多个关键临床特征：持续的母体病毒血症、胎儿生长受限、胎盘效率下降以及3-18%的垂直传播率。这种模型为研究HIV感染的妊娠期特异性机制提供了独特平台，使研究人员能够深入探索病毒与胎盘互作、母胎界面免疫调控以及抗逆转录病毒药物对胚胎发育的影响等关键科学问题。

该研究的创新性在于首次将EcoHIV感染与妊娠模型相结合，填补了HIV妊娠研究缺乏合适动物模型的技术空白。相比非人灵长类模型，小鼠模型具有成本低、繁殖快、遗传背景清晰、免疫工具丰富等显著优势，有利于进行机制探索和大规模药物筛选。

当然，研究也存在一定局限性，如仅使用C57BL/6J一个品系小鼠，样本量相对较小等。未来研究可拓展到其他遗传背景的小鼠品系，并深入探索母体免疫应答特征、胎盘转录组变化等机制层面问题。

总之，EcoHIV妊娠模型的建立为HIV感染妊娠研究提供了强有力的工具，将极大地推动我们对HIV垂直传播机制的理解，为开发新型干预策略以改善HIV感染孕妇的妊娠结局和子代健康奠定坚实基础。这一模型不仅适用于基础机制研究，还可用于评估抗病毒药物的胚胎安全性和有效性，具有重要的科学价值和临床转化前景。