DNA去甲基化介导的内源性逆转录病毒转录通过RIG-I通路促进系统性红斑狼疮中异常T细胞的分化

《eBioMedicine》：DNA demethylation mediated endogenous retroviruses transcription promotes aberrant T cell differentiation in systemic lupus erythematosus via RIG-I pathway

人类内源性逆转录病毒（HERV）通过DNA低甲基化激活，产生双链RNA（dsRNA），触发RIG-I信号通路，促进系统性红斑狼疮（SLE）患者CD4+ T细胞中Th1分化（如IFN-γ、TBX21升高）并抑制Treg分化（如FOXP3、TGF-β1降低）。RIG-I缺陷小鼠模型显示敲除Ddx58基因可减少肾免疫复合物沉积、降低Th1和Th17比例，提升Treg比例，并减轻SLE相关炎症反应（如尿蛋白/肌酐比下降、抗dsDNA抗体减少）。机制涉及IRF3介导的STAT1磷酸化调控Th1，以及SMAD3信号抑制Treg分化。DNA低甲基化、RIG-I/IRF3/STAT1通路及T细胞亚群失衡是SLE致病关键。

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是免疫系统错误地攻击自身组织，导致多系统炎症反应。研究发现，SLE患者的调节性T细胞（Treg）在数量和功能上存在缺陷，而致病性T细胞则表现出异常的激活和过度增殖。这些异常的T细胞分化与SLE的发病机制密切相关，但具体的调控机制尚不完全清楚。本研究通过深入分析人类内源性逆转录病毒（HERVs）在SLE患者CD4+ T细胞中的表达及其与RIG-I信号通路的关系，揭示了HERV衍生的双链RNA（dsRNA）在SLE免疫失调中的作用。

HERVs是远古病毒的遗传残余，占人类基因组的约8%，其中包括超过50万个个体元素。在正常情况下，HERVs主要定位于异染色质区域，受到表观遗传调控的沉默。然而，在SLE患者的CD4+ T细胞中，DNA去甲基化导致HERVs的转录激活，使得某些HERV转录产物以dsRNA形式表达。这些dsRNA能够激活RIG-I信号通路，进而引发I型干扰素（IFN-I）反应，促进Th1细胞分化并抑制Treg细胞的功能。这一发现为理解SLE中T细胞分化异常提供了新的视角。

在实验中，研究团队通过转录组测序和功能实验，系统分析了HERVs在SLE CD4+ T细胞中的表达情况，并发现了多个HERV转录产物的异常表达。进一步研究表明，这些HERV衍生的dsRNA能够与RIG-I蛋白结合，触发其激活，进而通过一系列信号传导过程，包括IRF3的磷酸化，增强IFN-I的产生。IFN-I不仅能够促进Th1细胞分化，还能通过STAT1信号通路调控T-Bet的表达，从而加剧炎症反应。与此同时，RIG-I信号通路还通过SMAD3信号通路抑制Treg细胞的分化，影响其免疫抑制功能。这一机制在SLE的发病过程中起着关键作用。

为了验证HERV衍生dsRNA在T细胞分化中的作用，研究团队使用了不同的实验模型。在体外实验中，通过转染poly(I:C)或ERV3-16A3_I-int dsRNA，研究人员观察到Th1细胞的分化显著增加，而Treg细胞的分化则受到抑制。此外，通过抑制RIG-I的表达，能够逆转这些效应，降低Th1细胞的比例，提高Treg细胞的水平，从而改善免疫失衡状态。在小鼠模型中，RIG-I的缺失显著缓解了狼疮样症状，包括减少肾小球免疫复合物沉积、降低尿蛋白/肌酐比值、减少脾脏肿大等。这些结果表明，RIG-I在SLE的免疫反应中起着至关重要的作用。

在探讨HERV衍生dsRNA调控T细胞分化的具体机制时，研究团队发现，RIG-I信号通路通过两种不同的机制影响Th1和Treg细胞的分化。一方面，RIG-I通过IRF3介导的IFN-I/STAT1信号通路促进Th1细胞的分化；另一方面，RIG-I通过抑制SMAD3信号通路影响Treg细胞的分化。这一发现不仅揭示了HERV在SLE免疫调控中的作用，也为未来的治疗策略提供了新的思路。

研究还指出，HERV衍生的dsRNA可能通过激活mTOR通路影响Treg细胞的功能。在SLE患者的CD4+ T细胞中，dsRNA刺激导致mTORC1和mTORC2通路的激活，进而影响Treg细胞的抑制功能。这些结果表明，HERV通过多种机制影响T细胞的分化和功能，为理解SLE的发病机制提供了更全面的视角。

尽管本研究取得了一定的成果，但仍存在一些局限性。例如，SLE患者的样本量相对较小，这可能限制了对HERVs表达与临床表型之间关系的判断。此外，虽然研究揭示了HERV激活、RIG-I信号通路和T细胞分化之间的显著关联，但更复杂的调控机制仍需进一步探索。未来的研究可以基于更大的样本队列，进一步验证HERVs作为SLE诊断和预后标志物的潜力，并深入探讨HERVs在其他免疫细胞分化和功能中的作用。

综上所述，本研究揭示了HERV衍生的dsRNA和RIG-I信号通路在SLE中调控T细胞分化的作用，为SLE的治疗策略提供了新的方向。通过调控HERV的表达或干预RIG-I信号通路，可能为SLE的治疗带来新的希望。这一研究不仅加深了对SLE免疫机制的理解，也为相关疾病的治疗提供了潜在的靶点。