综述：环境塑料污染物与内分泌相关癌症的最新观点

本综述系统阐述了微米和纳米塑料（MNPs）作为新兴内分泌干扰物（EDCs）在激素相关癌症中的潜在作用机制，重点探讨了MNPs通过氧化应激、炎症反应和代谢重编程等途径干扰激素/激素受体信号传导，进而促进肿瘤发生发展的最新证据，为环境污染物与癌症风险的关联研究提供了重要理论依据。

　　

引言

激素相关癌症占新诊断肿瘤的40%，主要包括性类固醇反应性恶性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和睾丸癌，以及甲状腺癌。内分泌系统的改变可能影响这些肿瘤的风险和临床演变。内分泌干扰化学物（EDCs）是一大类能够干扰内分泌稳态的环境化合物，已被证明在激素依赖性肿瘤中发挥刺激作用。近年来，EDCs的研究已扩展到包括微米和纳米塑料（统称为MNPs）在内的其他环境污染物，这些污染物可作为EDCs的载体和储存库，并且本身也具有EDCs活性。

MNPs是水不溶性固体颗粒或聚合物基质，由聚丙烯（PP）、聚苯乙烯（PS）、聚乙烯（PE）、聚碳酸酯（PC）、聚氯乙烯（PVC）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乙烯醋酸乙烯酯（PVA）和聚氨酯（PU）等组成，形状规则或不规则，直径从1纳米到5毫米不等。它们源自工业和农业活动以及消费产品，在环境中积累并持久存在，通常通过紫外线辐射、机械磨损和生物破碎（如病毒、细菌和藻类分解）降解为次级MNPs。

由于其极慢的生物降解性和高度的生物累积性，人们对MNPs可能引起的长期健康影响表示担忧，尤其是考虑到人类暴露可能持续整个生命周期。这些担忧主要基于最近的研究，这些研究表明MNPs可能有助于多种疾病的发病机制和进展，与先前认为MNPs生物惰性且对人体健康无害的假设相反。

内分泌干扰效应

MNPs已在多种生物流体和人体组织中被检测到，表明这些环境污染物的分布无处不在。它们在内分泌系统多个层面的存在支持了MNPs参与若干内分泌相关失衡的假设。在导致MNPs内分泌干扰效应的机制中，可以包括某些非特异性反应，例如（i）氧化应激相关反应，（ii）代谢途径的损害，（iii）炎症重编程的促进。这些反应可能共同导致激素/激素受体轴的改变，从而破坏内分泌稳态。

事实上，在动物和细胞模型中收集的数据表明，MNPs诱导的代谢变化可能是导致氧化还原状态改变和炎症反应参与的原因，这些反应扰乱了激素启动的信号传导和随后的生物反应。

对发育和生育的影响

MNPs的内分泌干扰效应在发育反应改变以及男性和女性生殖功能失调的模型中得到了特别研究。在这方面，暴露于MNPs的雄性大鼠显示甲状腺功能受损，甲状腺调节发育和代谢反应，通过影响甲状腺激素（THs）和甲状腺刺激激素（TSH）的血清水平。此外，MNPs与化学添加剂如丁基羟基茴香醚的共同暴露显示会改变甲状腺激素状态，并主要通过破坏花生四烯酸、甘油磷脂和脂质代谢影响斑马鱼幼虫的发育。支持这些发现，最近一项研究表明，光老化的MNPs通过抑制生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和甲状腺激素的水平，损害斑马鱼的发育和生长。

关于它们对生育的影响，MNPs显示通过产生活性氧（ROS）、减少线粒体生物发生、增加线粒体自噬以及线粒体融合和分裂相关蛋白的表达失衡来破坏小鼠 Leydig 细胞功能。不出所料，MNPs损害了ATP生产并改变了线粒体膜电位。这些由ROS引发的线粒体异常伴随着由于关键酶抑制以及雄激素受体下调而导致的类固醇生成减少。总体而言，这些数据表明，MNPs通过诱导能量代谢和激素依赖性信号传导的压力依赖性改变，至少在小鼠实验细胞模型中损害了Leydig细胞的内分泌功能。

除此之外，MNPs显示通过调节垂体激素在性腺靶细胞的可用性来改变内分泌垂体/性腺轴。在这方面，发现MNPs以剂量依赖性方式降低小鼠血清中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）的水平，导致随后循环睾酮水平的下降。从机制上讲，在小鼠 Leydig 细胞中，MNPs抑制了LH介导的LHR/AC/cAMP/PKA通路激活，导致类固醇生成急性调节蛋白（StAR）和类固醇生成酶（P450scc、P450c17、3β-HSD、17β-HSD）的下调。这些分子事件先于睾丸组织学结构的显著改变，并促进了异常的精子发生。

MNPs的女性生殖毒性已在体外和体内研究中确定。特别是在雌性小鼠中，MNPs暴露导致子宫内膜变薄和胶原沉积增强。支持子宫纤维化的机制包括由高迁移率族蛋白 Box 1/NOX2 通路释放激活的氧化应激，该通路已知参与meta-inflammatory反应，以及随后Notch和转化生长因子β（TGF-β）信号传导的参与。

扩展这些发现，An及其同事在接受MNPs饮用水的大鼠卵巢颗粒细胞中确定了氧化应激依赖性凋亡和纤维化反应的激活。此外，MNPs暴露导致卵母细胞中ROS生成的显著增加，同时抗氧化防御机制减少和炎症重编程增强，如白细胞介素6（IL-6）产量增加所证明。这些分子事件似乎与卵巢 antral 卵泡数量减少和卵母细胞质量整体下降有关，为女性生殖功能下降铺平了道路。

有趣的是，在小鼠中口服MNPs诱导了卵母细胞中ROS依赖性线粒体功能障碍，导致DNA损伤和染色体形态缺陷，从而表明MNPs损害了生殖细胞的基因组完整性，导致可能通过世代遗传的DNA缺陷。在这方面，使用怀孕小鼠作为模型系统，在妊娠期间母体暴露于MNPs后检测到胎儿生长的显著限制；这种效应可能与MNPs依赖性胎盘内代谢组学途径的扰动有关，包括生物素代谢、赖氨酸降解和糖酵解/糖异生。

尽管如此，在妊娠期间暴露于MNPs的小鼠后代显示雌性和雄性新生儿的体重均下降。此外，在雌性后代中观察到卵母细胞成熟、受精率和胚胎发育降低。

对脂质和葡萄糖紊乱的影响

除了生殖功能，MNPs的跨代效应还涵盖若干其他内分泌异常，这些异常通常与炎症依赖性代谢紊乱有关。

在这方面，在怀孕的Sprague-Dawley大鼠中暴露于MNPs确定了幼崽肝脏脂质积累增加，通过肝组织学分析确定。此外，检测到炎症标志物IL-6和脂质过氧化标志物丙二醛的表达增加。值得注意的是，MNPs增强了肝细胞的凋亡率，并降低了抗氧化防御酶谷胱甘肽过氧化物酶。这些数据表明，肝脏脂肪的积累，为肝脂肪变性铺平道路，可能是MNPs在母亲体内引发的早期事件，并通过代谢依赖性炎症信号有效地传播给后代。

由MNPs引发并由细胞氧化平衡改变驱动的能量储存破坏也在接受慢性量MNPs的小鼠中观察到，这些MNPs经过化学处理以模拟塑料的环境老化过程。在这些实验条件下，评估了肝细胞中由HO-1/Nrf2轴驱动的表型转换，如衰老细胞积累、铁死亡增加和脂质大量过氧化所证明。另一方面，最近一项调查中显示的数据提出，小鼠慢性暴露于MNPs导致的脂质沉积和肝纤维化依赖于炎症介质的释放，而不是氧化环境的变化。

导致MNPs致病效应的另一个方面，如前所述，是它们扰动某些代谢途径的能力，例如氨基酸代谢和胆汁酸代谢，以及三羧酸循环（TCA）、肌酸途径和尿素循环。值得注意的是，这些代谢紊乱可能与MNPs依赖性毒性有关，主要是通过肠道微生物群的改变。

值得注意的是，肠道微生物群的改变和代谢途径的破坏也与MNPs的另一个内分泌相关功能障碍有关，例如它们假设的致肥胖效应。在这方面，显示MNPs增加了革兰氏阴性菌如普雷沃菌科和肠杆菌科的相对丰度，以及增强了小鼠血浆中脂多糖和其他促炎细胞因子（即TNFα和IL-1β）的水平。这些分子反应先于胰岛素不敏感的建立，这通常在肥胖患者中观察到，并与包括2型糖尿病和癌症在内的代谢紊乱有关。

鉴于上述观察，MNPs可能促进肥胖反应。在这方面，通过饮用水消耗MNPs的小鼠已显示发展出肥胖和胰岛素抵抗表型。这些效应与脂肪组织F4/80⁺巨噬细胞的扩增以及肝脏胆固醇和胆汁酸的积累增加有关。

然而，这项研究在给药途径方面存在一些弱点，这带来了某些问题，包括（i）缺乏在每个实验组不同小鼠内摄取剂量的适当标准化，（ii）分散的塑料颗粒可能达到每个小鼠中MNPs的非稳态系统浓度。此外，在指示的实验条件下，量化每只小鼠消耗的水量是不可行的。为了避免这些不一致，应优先选择口服灌胃作为口服给药途径。

扩展关于MNPs诱导代谢失衡的发现，Zhang及其同事观察到，MNPs加剧了高脂饮食（HFD）喂养小鼠中发展的有害能量反应。从机制上讲，观察到的效应归因于米色脂肪细胞线粒体功能的破坏，导致氧化损伤和炎症。随后米色脂肪的抑制引发了糖脂紊乱，包括能量消耗减少和应对寒冷挑战的能力改变，以及脂肪沉积增加、胰岛素敏感性降低和葡萄糖稳态改变。尽管MNPs的刺激是通过饮用水口服摄入进行的（这带来了上述缺陷），但这些数据已在另一项调查中得到证实，其中饮食诱导的肥胖表型因MNPs的给药而恶化，导致棕色和米色脂肪细胞功能改变、肠道菌群失调、脂质积累增强和耗散能量能力降低。

总的来说，这些观察表明，MNPs可能在脂质和葡萄糖代谢改变的条件下促进有害反应。事实上，在3T3-L1细胞中进行的分子研究表明，MNPs增加细胞活力、分化、脂肪生成和脂质生成，并同时抑制胰岛素信号传导，如IRS1、PI3K、AKT和GLUT4表达的下调所证明。这些数据在斑马鱼幼虫的体内模型中得到了支持，其中MNPs增强了指示脂肪细胞分化的分子表型，并激活了促炎细胞因子TNFα和IL-6的释放。这些分子反应促使胰岛素信号传导抑制和葡萄糖稳态改变。

尽管如此，这些发现表明，MNPs在与紊乱的激素/生长因子功能相关的代谢紊乱中，如肥胖和糖尿病，扮演着相关角色。基于这些观察，MNPs可能被纳入一大类干扰代谢过程的化学物质，称为代谢干扰化学物（MDCs），其中EDCs仅代表一个较小的子集。

MNPs在激素相关癌症发展和进展中的作用

MNPs诱导肿瘤发生的机制

MNPs暴露与肿瘤疾病发展和进展之间可能的关系代表了一个亟待研究的紧迫话题。这个不断扩大的研究领域仍处于非常早期的阶段，面临着仪器限制和关于MNPs生物分布、毒代动力学和代谢的相当大知识缺乏。

虽然MNPs在环境中的普遍和持续存在表明潜在的长期细胞稳态改变，与诱导基因组不稳定性一致，但MNPs可能发挥致瘤效应的潜在机制，以及它们对癌症发病机制和进展的实际影响仍然难以捉摸，因此需要进一步研究。

在海洋物种中收集的数据表明，在人为污染物（包括MNPs）污染程度高的地区，癌症发病率较高。旨在评估人类癌症发展风险作为MNPs暴露后果的类似研究尚未有定论，尽管强烈暗示存在潜在的正相关。

应提及的是，风险评估研究受到MNPs暴露在时空和人口因素上极高变异性的挑战。在这种情况下，环境相关剂量的MNPs以及随后的人类暴露程度是激烈辩论的话题。

毒理学数据的有限可用性阻碍了建立经典的剂量-反应关系，这需要跨多个浓度进行测试。这个方向的研究努力可以使用Leslie及其同事的手稿作为真实世界暴露的基准。事实上，在健康成人中确定的MNPs水平（1.6 μg/mL）可以作为探索MNPs进一步浓度的起点，考虑到这些数据已在另一项研究中得到支持。

然而，在用不同剂量MNPs刺激后测量单一读数可能无法有效描述在扩散和 prolonged 暴露背景下发生的分子和生物学事件，其特征是高度的生物累积性，可能导致累积结果。事实上，人体组织中的MNPs水平是时间依赖性的，并反映了数年内的累积暴露。

由于绝大多数关于MNPs健康效应的研究是使用单一剂量进行的，因此评估NOAELs（未观察到 adverse 效应水平）和建立阈值受到阻碍。这是一个亟待解决的问题，还考虑到内分泌系统的活动是由阈值决定的，因此建立像MNPs这样的内分泌干扰物的截止水平对于确定安全的暴露水平是相关的。

在这个复杂的场景中，MNPs与大量化学物质混合，这些化学物质可能对危害计算产生可能的混淆效应。

此外，大多数旨在阐明MNPs致瘤效应的研究主要在动物和细胞模型中进行。这些系统本身存在某些弱点，例如，使用的实验剂量通常高于真实世界人类暴露的剂量。

因此，在临床前模型中，MNPs通常以高剂量短时间给药。这种方式允许立即识别可测量的效应。相比之下，人类暴露预见与MNPs的慢性接触，剂量较低。

同样，在体外研究中通常使用超生理水平的MNPs，大多在0.01至100 μg/mL之间，最高浓度通常用于评估潜在毒性效应。此外，人类中MNPs的吸收和生物分布动力学受到各种屏障的阻碍，这些屏障降低了目标组织中塑料污染物的总体丰度，而这种负面效应在体外实验模型中几乎不存在。

同样，在体内研究中，MNPs通常以较高浓度（例如10–100 mg/L）给药，与通过摄入（平均0.36 g/天）和吸入（6.5–8.97 μg/kg/天）的人类暴露水平相比。

同样，在人类正常和肿瘤组织中检测到的MNPs水平（例如前列腺分别为181 μg/g和290.3 μg/g；宫颈癌近80 ng/g）低于临床前研究中使用的浓度。

应回顾，几种人类样本中MNPs的定量可能受到采样方法、用于识别的技术工具以及使用的特殊分析方法的影响。因此，通常难以在不同研究之间进行有效比较。

然而，考虑到人类暴露于MNPs的来源异质性，动物研究中提出的剂量可能离真实世界人类暴露并不远。总体而言，这些观察清楚地表明，需要进一步的研究努力来更好地评估（i）所有环境生态系统中MNPs的定量和定性概况，（ii）人类从不同途径暴露于MNPs的速率，（iii）MNPs人类吸附和生物分布的动力学，（iv）组织和细胞水平的MNPs量。

尽管健康风险评估研究复杂，但越来越多人研究MNPs是否增强人类肿瘤发展和进展的风险。各种流行病学和实验临床前研究提供了这个方向的初步数据，然而尚未提供直接证据。

MNPs在人类肿瘤组织中可检测和可量化的事实将支持环境暴露于这些污染物与疾病发病机制之间的直接流行病学关联。然而，MNPs在癌症组织中积累的证据并不立即意味着它们在致癌反应中的作用。同样，MNPs也在健康人体组织和生物样本中被识别，支持广泛的环境暴露，可能的安全生物累积水平尚未确定。另一方面，来自同一个体的匹配人类肿瘤和相邻非肿瘤组织的比较表明，肿瘤部位中MNPs的存在更高。尽管这一观察将进一步证实MNPs参与致癌作用的假设，但需要进一步研究以明确建立MNPs接触与肿瘤发生之间的因果关系。

Zhao及其同事通过Py-GC/MS interrogated 61个人类肿瘤组织；使用这种方法，在分析的样本集中识别出MNPs。具体来说，肺、胃、结直肠、宫颈和胰腺肿瘤显示了三种主要类型MNPs（PS、PVC和PE）的最高存在。

尽管MNPs依赖性致瘤效应的潜在机制尚未完全阐明，但若干研究强调了MNPs影响与肿瘤转化和进展相关的两个事件的能力，例如ROS的生成和慢性炎症的促进。

因此，增加的氧化应激涉及基因组不稳定性、DNA碱基修饰、链断裂、交联以及蛋白质和脂质损伤。

由MNPs促进的ROS生成已在若干体外癌症模型中得到评估。例如，在A549肿瘤细胞中，暴露于三种不同功能化MNPs（PS、PS-COOH和PS-NH₂）后，观察到ROS的时间依赖性积累；反过来，细胞内氧化失衡涉及基因毒性，如微核形成所证明。然而，该研究没有对可能由MNPs依赖性ROS诱导的基因组和生物学不稳定性进行直接评估。这将意味着执行适当的致癌性测定，采用公认和批准的方法来识别MNPs在 initiation 和 promotion 阶段的致癌潜力。

除此之外，在同一细胞模型中，Halimu及其同事发现MNPs触发ROS形成，朝向NOX-4依赖性线粒体功能失调。这些效应与上皮-间质转化重编程相关，这是一个涉及癌症进展的过程。

值得注意的是，MNPs可能在其表面携带若干金属离子，如铁、锌和铜，这些已被显示触发致瘤效应。

在支持MNPs促瘤效应的可能机制中，已证明干扰某些抗氧化酶，表明 against 氧化应激的保护性反应减少，从而提高了突变和致癌作用的可能性。

关于由MNPs启用并可能 conducive 癌症进展的炎症重编程，已显示塑料颗粒在多种癌症细胞模型中促进炎症介质如IL-6、TNFα和IL-1β的释放。例如，用MNPs处理诱导了IL-6的释放，促进了促转移基因的转录激活，并增加了MCF-7乳腺癌细胞的增殖速率。应该指出，这项研究使用了相对较高浓度（1.6 mg/mL）的大尺寸（16.4 μm）MNPs，因此表明在尝试为这些发现提供真实世界和临床背景时应采取谨慎态度。

在人类皮肤鳞状细胞癌（CSCC）细胞中，MNPs诱导了IL-1β的释放，这是NLR家族pyrin域包含3（NLRP3）炎症小体的已知下游效应器。更具体地说，在暴露于MNPs的CSCC细胞中观察到增加的ROS生产、炎症小体通路激活和增强的细胞增殖。在NLRP3的遗传或药理学抑制后，这些生物学效应不再明显，进一步支持了炎症小体激活与疾病进展之间的正相关。

从这些数据中出现的一个有趣观察是增强的氧化应激与由MNPs诱导的炎症通路参与之间的串扰，从而表明这些事件不是互斥的，但可能协同作用朝向可能的致瘤行动。

要么直接由MNPs激活，要么作为ROS生成的后果，慢性低度炎症确实有助于免疫微环境的重塑。随后异常先天和适应性免疫反应的参与可能涉及肿瘤 initiation 和进展。在这方面，在BALB-C小鼠中口服MNPs已显示引发小鼠肠道免疫微环境中的免疫抑制效应，由巨噬细胞中IL-1β产量增加启动；这种分子反应与T辅助17（Th17）和调节性T（Treg）细胞的分化以及T细胞耗竭有关。作为MNPs依赖性免疫逃避程序生成的直接后果， evidence 了原位结直肠癌的建立。同样，在浸润MNPs的人类胰腺癌组织中， evidence 了CD8⁺ T、自然杀伤和树突状细胞的显著减少。此外，Wolff及其同事最近强调，MNPs可以影响多种人类免疫细胞的活动，包括树突状细胞和巨噬细胞，这些细胞显示出特殊的促瘤M2表型。

总之，这些发现表明MNPs可能重编程肿瘤免疫微环境朝向癌症进展；然而，由于这些数据大多在细胞和动物模型中获得，需要进一步研究以阐明MNPs在肿瘤微环境中的作用机制，以及此类反应的临床意义。

MNPs在激素相关癌症中的刺激作用

MNPs不仅作为EDCs起作用，而且还促进并可能放大其他化学物质的内分泌干扰效应，例如重金属和持久性有机污染物（POPs），这些通常用作塑料材料生产中的添加剂。在这种情况下，MNPs和相关添加剂可能在激素相关癌症如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌和甲状腺癌等的 initiation 和进展中扮演关键角色。

关于乳腺癌，MNPs和相关添加剂诱导致癌效应的可能性不会令人惊讶，如果我们考虑到这些环境污染物可能增强循环雌激素水平。此外，若干研究表明，MNPs和相关化学物质可能在乳腺癌中触发雌激素样效应。

事实上，体外和体内研究最近证明，MNPs促进乳腺肿瘤生长。更具体地说，在人类雌激素受体（ER）阳性MCF-7乳腺癌细胞中，这些细胞重现了最常诊断的乳腺恶性肿瘤的分子特征，MNPs暴露增加了细胞活力并促进了集落形成和促迁移表型。这些效应在ER阴性MDA-MB-231乳腺癌细胞模型中未观察到。通过遗传和药理学实验方法确定了ERα亚型在MNPs诱导的肿瘤促进效应中的 involvement。

corroborating 这些发现，蛋白质组学分析鉴定出许多癌症和雌激素相关蛋白在MCF-7细胞中由MNPs上调 respect 车辆处理的细胞。

尽管作者没有在他们的实验条件下验证暴露于MNPs后ERα的反式激活，但获得的数据表明，MNPs在乳腺癌细胞中诱导雌激素样反应，类似于其他 well-known EDCs如BPA、阿特拉津、镉诱导的反应。

相应地，Park及其同事发现，在MCF-7细胞中，MNPs触发细胞周期进展以及炎症重编程朝向转移特征的获得，这些通过RNA测序（RNAseq） coupled 通路分析 uncovered。

虽然这些发现支持MNPs触发通常在用雌激素刺激的乳腺癌细胞中观察到的分子谱的能力，但观察到的分子改变的功能意义在高级实验模型中仍然 poorly 确认。事实上，作者没有全面应对MNPs的下游生物学结果，将他们的观察限制在体外迁移效应。此外，RNAseq数据的验证没有 fully 提供， along with 在体内转移模型中的确证。短期暴露于MNPs的方式削弱了这些发现，因为癌症进展和转移扩散在 extended 时间框架内展开。重复或慢性暴露将有必要确定观察到的细胞改变，如转录和细胞因子变化，是否可能转化为持续的肿瘤促进效应。

尽管如此，这些数据表明，MNPs在乳腺癌中诱导的刺激效应可能至少部分由雌激素反应的诱导介导。

扩展这些观察，已显示乳腺癌组织中MNPs的积累与线粒体内发生的分子反应的激活有关，线粒体的调节功能已知也依赖于雌激素控制。

如前所述，MNPs作为其他EDCs的载体，具有 additive/协同效应 on 致癌信号的激活。例如，Roje及其同事 interrogated 两个乳腺癌细胞模型，这些模型重现了最常诊断（MCF-7）和最 aggressive（MDA-MB-231）类型的乳腺肿瘤的分子特征。有趣的是，作者证明MNPs和对羟基苯甲酸酯都增加了Ki-67阳性的MCF-7细胞数量，而在MDA-MB-231细胞中未检测到增殖效应。此外，当同时用MNPs和对羟基苯甲酸酯刺激时，在MCF-7细胞增殖上观察到协同效应。类似的协同效应被证明用于MNPs和其他EDCs如胡莫柳酯（HMS），一种以其新兴雌激素作用为特征的化学添加剂。事实上，用HMS和MNPs共同处理触发了MCF-7细胞中ER及其靶基因（Ps2、AREG、PGR）的上调以及雌激素反应元件的反式激活。

并行地，在成年斑马鱼中，HMS的摄取被MNPs促进，导致雌二醇产量增强，以及LH和FSH产量减少。这些数据表明，当与MNPs一起给药时，HMS prompts 更强的雌激素反应。

然而，研究设计在实验模型的选择方面表现出某些缺点。首先，体外研究仅在一种乳腺癌细胞系上进行。此外，在斑马鱼中获得的数据并不 fully 复制人类生理的复杂性：尽管该模型与哺乳动物共享保守的内分泌通路，但毒代动力学、激素/内分泌调节和代谢的种间差异可能引入不确定性。因此，将这些发现 extrapolation 到人类生理和临床结果必须谨慎进行。

MNPs和相关化学物质的致癌效应也在生殖系统的其他肿瘤中进行了研究。例如，在上皮性卵巢癌的体内模型中，通过饮用水给予MNPs显著增强了肿瘤生长，尽管这些数据没有在体外细胞模型中得到支持。基于这些观察，可以假设MNPs引发的肿瘤许可反应需要一个 adequate 支持性微环境。相应地，小鼠肿瘤组织的转录组分析和随后的通路分析确定，MNPs富集了免疫相关和微环境通路。

除了它们在肿瘤进展中的作用，MNPs也可能涉及癌症 initiation。尽管尚未提供MNPs在妇科癌症中致癌效应的直接证据，但在人类子宫肌瘤中识别出MNPs表明这些环境污染物的积累可能驱动健康组织向 pre-malignant 和 malignant 病变演变。同样，在人类宫颈癌组织中检测到MNPs的存在 higher respect 癌旁样本。

支持这些观察，Deng及其同事在配对的人类前列腺肿瘤和相邻非肿瘤组织中识别了MNPs的性质、类型和丰度。

更具体地说，样本收集自22名接受根治性前列腺切除术的患者，并通过结合激光直接红外光谱、扫描电子显微镜和Py-GC/MS对MNPs进行了定性和定量表征。癌旁样本显示MNPs碎片范围在20至30 μm，而在肿瘤样本中发现了更大的颗粒（范围在50至100 μm）。值得注意的是，PS、PE和PVC的水平在肿瘤组织中显著高于它们各自的配对癌旁样本。尽管这些数据是观察性的，并且缺乏任何阐明MNPs在前列腺癌中肿瘤促进作用的机制见解，但基于MNPs诱导的内分泌干扰活性，可以进一步探索激素通路的刺激是否涉及致癌反应的激活。

初步调查提出了MNPs可能参与甲状腺致癌作用的可能机制。在这方面，通过饮食摄入短期暴露于MNPs的小鼠增加了 both 三碘甲状腺原氨酸（TT3）和四碘甲状腺原氨酸（TT4）的循环水平。此外，MNPs通过调节PAX8和CREB表达影响小鼠甲状腺滤泡细胞中甲状腺球蛋白合成，如甲状腺组织的转录组分析 followed by 基因表达验证所确定。值得注意的是，MNPs的给药也影响了垂体产生的TSH水平，从而进一步破坏THs分泌朝向甲状腺功能障碍和肿瘤转化的建立。进一步扩展这些发现，Tang及其同事确定了MNPs可能影响甲状腺癌发展和进展的新机制。特别地，作者关注蛋白质电晕（PC），当MNPs进入 bloodstream 和血浆蛋白质自发结合到其表面时形成的 crown-like 结构。通过分析从甲状腺癌患者与健康对照获得的血浆PC的具体组成，观察到纤维蛋白原的显著富集。从机制上讲，较高的纤维蛋白原含量促进了MNPs摄取及其对甲状腺癌细胞的刺激效应，从而表明PC组成和功能化的变化可能直接影响MNPs内化。此外，富含纤维蛋白原的PC促进了巨噬细胞中NF-κB依赖性促炎程序的激活，从而触发促瘤效应。

总的来说，这些发现支持了MNPs在激素相关癌症中扮演刺激作用的假设。需要进一步研究以更好地阐明涉及MNPs依赖性肿瘤发生和疾病进展的因果方面，包括MNPs的类型、大小和剂量，环境 identity（就衰老和添加剂的存在而言），以及颗粒的毒代动力学特性。

结论与未来展望

汤普森及其同事发表论文首次使用术语“微塑料”二十年后，MNPs继续 increasingly 作为普遍和持久的环境污染物出现，对人类健康有若干 detrimental 效应，包括内分泌稳态的破坏。MNPs的生成和环境积累 immediately 归因于塑料的极高耐久性。降解和生物降解都受塑料聚合物的内在特性和塑料沉积环境 characteristics 的支配。环境因素如紫外线辐射、高温、湿度和氧气 tend 增强化学降解。此外，机械力，如风能和波浪能，促进塑料物理破碎成更小的碎片。除此之外，生物介导的效应可能涉及塑料转化为MNPs。

宏塑料降解成微塑料的速率，以及随后 potential 进一步破碎成纳米塑料，仍然是一个 poorly 理解的辩论和未来研究调查的挑战。此外，在各种环境条件下塑料破碎和生物降解的时间动力学 largely 未知。

尽管关于特定主题的文献数据不断扩展，但将MNPs暴露与若干慢性退行性疾病发病机制相关的观察性研究 poorly 与能够提供更全面 insights into MNPs作用方式的机制研究并行。此外，风险评估分析经常有限且 scarcely 结论性 due to 若干因素，如缺乏标准化分析方法来检测、量化和表征环境和生物样本中的MNPs，以及MNPs在聚合物类型、大小、形状和表面电荷方面的异质性。

在这个复杂的场景中，应该 re-called 环境MNPs作为颗粒混合物存在，而不是单一颗粒；此外，若干化学添加剂通常用于塑料生产，因此当分析响应环境塑料污染物的健康 hazard 时，应考虑MNPs和相关化学物质可能引发的累积效应。

MNPs引发的内分泌干扰活性已得到广泛记录，特别是在细胞