综述：吸入性污染物通过肺-脑轴对神经健康的影响

本综述系统探讨了烟草烟雾与环境化学物质通过肺-脑轴介导神经毒性的共性与特异性机制。文章重点对比了两类污染物在诱发全身性炎症、氧化应激、血脑屏障（BBB）破坏及小胶质细胞激活等方面的差异，并深入剖析了其在神经精神疾病（如成瘾、认知衰退）与恶性肿瘤（如间皮瘤、胶质瘤）等健康结局中的不同作用模式。同时，综述指出了当前研究在纵向数据、双向通讯机制及混合暴露评估等方面的局限，并为未来研究方向（如多组学整合、类器官模型）及公共卫生干预策略（如戒烟计划、污染物监管）提供了重要见解。

　　

引言

肺-脑轴是一个双向通讯网络，通过全身性、免疫及神经通路将肺部暴露与神经结局联系起来。吸入的污染物如烟草烟雾、石棉和纳米颗粒可利用此轴导致神经损伤，其机制包括触发全身性炎症、氧化应激并破坏血脑屏障（BBB），从而引发神经认知衰退、神经退行性变及癌症。本综述旨在系统比较烟草烟雾与环境化学物质这两大类吸入性污染物如何通过肺-脑轴影响神经健康，评估其共有及独特的生物学机制，对比其相关的健康结局（如神经精神疾病与癌症），并指出当前研究的关键空白。

吸烟通过肺-脑轴对健康的影响

烟草吸烟仍是全球可预防疾病和死亡的主要原因。尼古丁作为其主要精神活性成分，通过中枢作用在成瘾和健康结局中扮演核心角色。尼古丁与神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），尤其是α4β2亚型结合，强化奖赏通路并调节多巴胺传递，从而维持成瘾行为。此外，吸烟还会诱发肺部炎症，释放促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）和活性氧（ROS）进入循环系统。这些肺源性应激因子作为关键中介，通过破坏BBB或迷走神经信号传递，激活中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞，促进神经炎症，诱导氧化损伤，并导致BBB功能障碍，直接将肺部损伤与中枢神经后果（如加速的神经退行性变和认知衰退）联系起来。

吸烟与健康效应的生物学机制

氧化应激与炎症

香烟烟雾含有超过7000种化学物质，包括ROS和自由基（O₂^•?、OH^•）。这些物质压倒内源性抗氧化防御（如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶），引起氧化应激。后果包括脂质过氧化、蛋白质碳化和线粒体DNA损伤。氧化的磷脂会损害突触可塑性，而线粒体功能障碍则会减少ATP的产生。促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）在肺部炎症期间释放进入体循环，并通过被破坏的内皮紧密连接穿过BBB。吸烟通过激活小胶质细胞的NLRP3炎症小体，释放IL-18/IL-1β，从而放大神经炎症，加剧如纤维肌痛等疾病的症状。慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型显示海马体中糖皮质激素受体（GR）功能失调，持续的炎症抑制了GR介导的抗炎反应，升高了促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平，并将肺部炎症与抑郁联系起来。铁死亡由烟雾破坏铁稳态驱动，导致大脑中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）耗竭，加速黑质等区域的神经元丢失。

血脑屏障破坏

尼古丁通过α4β2 nAChRs强化成瘾，但通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）破坏BBB完整性，降解紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin）并增加旁细胞通透性。其精神兴奋特性增强了丙烯醛等神经毒物的BBB转运。香烟烟雾与纳米颗粒（如银/铜氧化物）的联合暴露加剧了BBB渗漏；纳米颗粒吸附多环芳烃（PAHs），形成通过转胞作用穿透的复合物，诱导星形胶质细胞内质网（ER）应激。BBB功能障碍允许全身性炎症介质进入大脑，引起神经血管解耦联。前额叶皮层灌注不足与执行功能障碍相关，而海马代谢减低则加速记忆衰退。

神经炎症与胶质细胞激活

慢性吸烟通过TLR4/NF-κB信号通路启动小胶质细胞。在“双重打击”模型（烟雾+LPS）中，海马小胶质细胞释放过量的IL-6和一氧化氮（NO），诱导突触修剪。COPD相关的缺氧触发星形胶质细胞缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）激活，将代谢转向糖酵解。乳酸积累使细胞外环境酸化，损害NMDA受体功能和长时程增强（LTP）。星形胶质细胞释放C3补体，促进小胶质细胞的突触清除。吸烟者血清中皮质酮升高，抑制海马GR表达，钝化下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反馈，并加剧啮齿类动物的焦虑样行为。

遗传与分子相互作用

全基因组关联研究（GWAS）已识别出将吸烟行为与大脑结构联系起来的多效性位点。与尼古丁依赖相关的NCAM1变异体与胼胝体各向异性分数降低相关。3’aQTLs与吸烟相互作用，改变应激反应基因（TMOD1, ZNF407），增加抑郁风险。PPP3R1和RYR2的多态性破坏吸烟者的钙稳态；升高的胞质Ca²⁺激活钙蛋白酶，将tau蛋白切割成神经毒性片段，这可能是加速阿尔茨海默病（AD）病理的原因。尼古丁与胰腺β细胞上的α7 nAChRs结合，损害胰岛素分泌，加剧胰岛素抵抗和糖尿病相关的神经退行性变。虽然流行病学研究显示吸烟与帕金森病（PD）之间存在负相关，但因果关系仍不确定。分离的成分如β-咔啉（harmane）可抑制单胺氧化酶（MAO），可能解释了这种关联（MAO-B抑制减少多巴胺分解代谢；MAO-A抑制降低毒性醛类产生），并可能启发不鼓励吸烟的神经保护药物开发。相反，PM_2.5通过ROS介导的淀粉样前体蛋白（APP）错误处理促进Aβ₄₂聚集，恶化AD进程。

研究吸烟对肺-脑轴影响的局限性

该领域研究面临显著的方法学和概念障碍。观察性研究通常未能充分控制混杂变量。“吸烟者悖论”在调整年龄、社会经济地位（SES）和合并症后消失，凸显了残余混杂的风险。生活方式因素（饮食、酒精）和环境暴露（空气污染、职业危害）常常量化不足。SES与吸烟流行率高度相关，但很少被全面建模，可能偏倚吸烟对神经系统影响的估计。机制见解多源于动物模型，但存在转化挑战。啮齿类研究阐明了尼古丁通过钙失调和氧化应激产生的神经毒性，但尼古丁代谢、受体分布（如α7 nAChR）和影响神经炎症的遗传背景等方面的种间差异限制了向人类的推断。模型也未能复制人类吸烟模式（自愿、慢性间歇性）或合并症（高血压、糖尿病），降低了临床相关性。横断面设计占主导地位，限制了对时间进程的洞察。将同型半胱氨酸等生物标志物与吸烟者认知障碍联系起来的研究无法确定时间先后顺序。具有重复生物标志物（细胞因子、肺功能）和神经影像学测量的纵向队列对于建立因果关系至关重要。逻辑和财务挑战阻碍了进行数十年随访以观察加速神经退行性变等效应所需的时间。一个显著的局限性是主要孤立地关注吸烟，而忽略了与环境共暴露物相互作用的现实，这些共暴露物可能与烟草烟雾相互作用，并混淆或改变其大脑效应。个体经常同时暴露于环境空气污染（PM_2.5、臭氧）、电子烟气溶胶和大麻素（THC）。这些共暴露物可能在肺部界面与香烟烟雾成分发生协同或拮抗作用，潜在改变全身性炎症介质、氧化应激信号甚至到达大脑的PM的性质。未能将共暴露模型（如香烟烟雾与PM_2.5、臭氧或THC气溶胶结合）纳入实验和流行病学研究，有可能将效应错误地 solely 归因于烟草烟雾，并掩盖了环境调节的肺-脑轴破坏的真正复杂性。研究通常孤立单一的分子通路（例如那些专注于钙信号或氧化应激的通路），而忽略了吸烟中炎症、氧化和凋亡级联的多因素、同时激活。这种简化论过度简化了病理生理学。此外，肺-脑轴的双向性质研究不足。虽然神经结局常归因于吸烟，但反向影响（即预先存在的大脑病理如何通过神经源性炎症或迷走神经信号影响肺损伤或免疫反应）以及真正的相互作用很少被探索。遗传多态性（如CYP2A6用于代谢，CHRNA5用于受体敏感性）很少被整合，可能解释了不一致之处（如mGluR5在吸烟相关精神分裂症中的作用存在争议）。烟雾诱导的表观遗传修饰（DNA甲基化）在大脑-肺通路中的作用特征描述不足。需要按遗传/表观遗传谱进行分层的精准医学方法。性别差异也未被充分探讨。雌激素调节尼古丁代谢和受体表达，然而大多数临床前研究使用雄性啮齿类动物，忽略了激素影响。诸如性别特异性关联（女性吸烟者中甲状腺功能异常与动脉瘤）、女性特有结局（产后复发）和性别二态性通路（小胶质细胞激活）等发现需要进行针对性调查。人类生物标志物（血清可替宁、BDNF）通常缺乏在多样化人群中的验证。将大脑变化与依赖相关联的研究常常缺乏并发的炎症标志物或肺功能测量来建立因果通路。多组学方法至关重要。伦理障碍阻止了侵入性CNS取样，迫使依赖外周替代物。自我报告的吸烟数据存在回忆偏倚，未受控制的环境暴露（二手烟）引入噪声。先进的神经影像学和可穿戴设备提供了缓解潜力。行为和心理学中介因素经常被忽视。认知行为因素如压力和奖赏寻求很少被整合到神经生物学模型中。虽然研究检查了奖赏回路中的细胞因子变化，但它们常常忽略了心理渴求如何通过应激激素（皮质醇）使肺部炎症持续存在，或焦虑如何加剧吸烟相关的功能损伤。理解吸烟行为的维持及其生理后果需要一个生物心理社会框架。

化学暴露通过肺-脑轴对健康的影响

主要化学剂及其效应

化学暴露是一项重大的全球公共卫生挑战，越来越多的证据强调其通过复杂的器官相互作用，特别是沿着肺-脑轴，在发病率和死亡率中的作用。全球疾病负担（GBD）研究强调了癌症和非传染性疾病的升级，环境致癌物如石棉和工程纳米材料与肺癌、间皮瘤和脑肿瘤发病率上升有关。职业性石棉暴露（OAE）与恶性胸膜间皮瘤和肺癌密切相关，而新出现的数据表明其对AD和自闭症等神经病理有贡献。类似地，碳纳米管（CNTs）和纳米颗粒表现出类似石棉的致病性；其他关键剂包括农药（有机磷化合物与帕金森病相关）、挥发性有机化合物（VOCs）、室内污染物和影响肺和认知的重金属（铅、汞）。

肺-脑毒性的机制

由于炎症介质和颗粒物（PM）的全身性传播，该轴易受吸入毒物的影响。在大脑组织中检测到的石棉纤维与β-淀粉样蛋白沉积和乙酰胆碱减少相关，这是神经退行性变的标志。产前温石棉暴露通过氧化应激和胶质细胞激活破坏海马神经发生，导致长期行为异常。PM_2.5和二氧化钛放大神经炎症和BBB通透性，增加胶质瘤和自闭症的风险。毒理基因组学揭示多壁CNTs和石棉在肺脑组织中失调免疫反应、DNA修复和致癌基因。具有里程碑意义的队列研究证实环境PM_2.5与人类认知衰退和大脑MRI变化有关。

职业性化学暴露与肺-脑轴

吸入颗粒的易位

吸入的职业性毒物如石棉和焊接烟尘通过间质流体动力学绕过肺泡屏障，进入体循环和大脑。超细纤维（<5 μm）由于空间位阻低而表现出增强的易位能力，在器官中积累数十年。类似地，磷化镓纳米线在小鼠模型中易位到大脑，模仿了石棉通路，其中尺寸和生物持久性决定了全身分布。

职业性神经毒物与健康影响

石棉暴露增加肺癌和间皮瘤风险；吸烟者面临80倍的风险增加。间皮瘤显示5.3%的病例发生脑转移，建筑和制造业工人承受着遗留影响。除石棉外，农业农药（有机磷、氨基甲酸酯）与帕金森病和认知衰退相关。焊接中的锰和汞蒸气等重金属，以及室内污染物如甲醛和VOCs，表现出神经毒性。城市非正规工人，包括交警和街头小贩，面临较高的空气污染暴露。人类易感性在整个生命周期中变化：儿童表现出发育敏感性，老年人显示与年龄相关的BBB恶化，并且对纳米颗粒/RF辐射存在性别特异性炎症反应。案例研究揭示了石棉暴露工人中同步的肺脑恶性肿瘤，而斑马鱼模型模拟了城市颗粒物的神经毒性。瑞典年轻人中胶质瘤的上升与RF暴露暂定相关。

化学暴露对肺-脑轴影响的局限性

所综述的研究存在方法和概念上的局限性。观察性设计（病例对照、队列研究）识别关联但不能建立因果关系。例如，Hardell和Carlberg联系的RF辐射与脑肿瘤可能反映了生活方式等混杂因素。职业研究通常缺乏精细的暴露数据，依赖工作职位而非生物监测，导致错误分类偏倚。暴露评估常常不精确，忽略了潜伏期和累积剂量。关于易感人群（儿童、产前案例）的研究面临额外挑战：关键的神经发育窗口期和易感性的性别差异很少进行分层，而关于暴露时间、频率和持续时间的细粒度数据通常缺失。残余混杂仍然是一个主要问题。诸如吸烟、社会经济状况和共暴露（焊工中的柴油尾气）等因素调整不一致，夸大了感知风险。石棉暴露队列通常与吸烟者重叠，使结局归因复杂化。发表偏倚使文献偏向阳性发现；无效关联（INTEROCC关于粉尘与胶质瘤的结果）未被充分报道。小样本和选择偏倚限制了普适性，特别是在暴露水平较高但在研究中代表性不足的低收入和中等收入国家（LMICs）。动物模型由于种间差异存在可转化性问题。机制研究通常测试单一药剂（分离的磁铁矿纳米颗粒），忽略了现实世界的混合物，如PM_2.5的复杂毒素。RF辐射研究很少解决与其他致癌物的协同作用。这些空白强调了对具有生物监测的纵向队列、标准化指标和整合混合物模型的需求。

吸烟与化学暴露对肺-脑轴影响的比较

作用机制

尼古丁与α4β2 nAChRs结合，通过多巴胺能奖赏回路强化成瘾，在成年人中提供短暂的认知益处，但在产前和青少年人群中导致不可逆的神经发育缺陷。化学暴露依赖于颗粒易位（石棉纤维、纳米颗粒），绕过肺部防御，通过淋巴或血行途径浸润大脑。两种暴露都会诱发氧化应激；吸烟从香烟烟雾产生ROS，压倒抗氧化系统并引发铁死亡，而化学暴露利用富铁颗粒（石棉）或纳米颗粒（磁铁矿）破坏抗氧化基因（sod2、nrf2），放大神经元凋亡。吸烟通过上调降解紧密连接的MMPs破坏BBB，允许神经毒物进入。化学颗粒可能绕过肺部清除机制，进入体循环，并可能损害BBB的完整性。免疫反应不同：吸烟通过TLR4/NF-κB激活小胶质细胞，通过IL-6/NO驱动突触修剪，而化学暴露抑制巨噬细胞功能，增加感染易感性（疱疹脑炎）并损害肿瘤监视。关键的是，吸烟和化学暴露都会改变肺部微生物组，可能调节全身炎症和CNS免疫反应。新出现的证据还表明，性激素（雌激素）和性别特异性表观遗传模式可能差异性地影响神经学和肿瘤学结局。疾病结局形成鲜明对比，吸烟优先导致神经精神效应（成瘾、认知衰退）并通过MAO抑制对PD产生 paradoxical 的神经保护作用，而化学暴露通过石棉/SV40共致癌作用或RF辐射驱动基因毒性恶性肿瘤（间皮瘤、胶质瘤），同时具有潜伏和跨代风险。吸烟与环境毒素（PM_2.5、重金属、溶剂）之间的相互作用进一步放大了神经退行性变和癌症的风险。电子烟引入了尼古丁和超细颗粒的双重暴露，特别是在年轻人中带来了新的肺部和神经风险。尽管两者都通过氧化应激、炎症和BBB破坏破坏肺-脑轴，但其根本原因不同（受体调节与颗粒浸润），需要量身定制的干预措施：nAChR拮抗剂对抗吸烟的成瘾回路，石棉减排或纳米颗粒监管以解决化学暴露的环境遗留问题，并辅以抗氧化剂和表观遗传疗法以减轻共享的氧化和表观遗传损伤。

结论

肺-脑轴是一个关键通道，吸入性污染物通过其施加深刻的神经损伤。吸烟主要通过尼古丁与α4β2 nAChRs的相互作用破坏神经生物学，通过多巴胺能奖赏回路驱动成瘾，同时在成年人中提供短暂的认知益处，但在产前或青少年阶段导致不可逆的神经发育缺陷。相比之下，石棉和纳米颗粒等环境化学物质利用物理易位途径，绕过肺部防御直接浸润大脑，诱导基因毒性、慢性炎症和β-淀粉样蛋白聚集。两种暴露都会聚于全身性氧化应激、BBB破坏和神经炎症，但在机制上有所不同：吸烟通过TLR4/NF-κB信号放大铁死亡和小胶质细胞启动，而化学暴露触发EV介导的神经毒性和免疫抑制。健康结局进一步区分了这些损害，吸烟优先导致神经精神疾病并通过单胺氧化酶抑制对PD产生 paradoxical 的保护作用，而化学暴露驱动恶性肿瘤和潜伏的神经发育异常。关键的研究空白仍然存在，包括关于潜伏效应的纵向数据不足、种间转化挑战以及未被充分研究的双向通路。此外，混合暴露和易感人群的特征描述仍然很差。未来的努力必须优先考虑跨学科方法，整合多组学、器官芯片模型和人工智能驱动的生物标志物，以揭示时间暴露动态和基因-环境相互作用。公共卫生政策应强制执行新兴尼古丁产品、石棉减排和纳米颗粒安全性的更严格法规，同时扩大戒烟计划和抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸）的获取，以减轻共享的氧化途径。精准医学创新，如非成瘾性nAChR激动剂或NLRP3炎症小体抑制剂，可以将治疗益处与危害分离开来。解决肺-脑轴在污染相关神经退行性变中的作用需要公平的策略来保护高风险人群，并遏制全球神经学和肿瘤学疾病不断升级的负担。