NaIO3诱导的视网膜色素上皮（RPE）毒性会导致小鼠出现脉络膜视网膜萎缩、巩膜重塑以及近视性眼轴延长

《Experimental Eye Research》：NaIO 3-induced RPE toxicity leads to chorioretinal atrophy, scleral remodeling, and myopic axial elongation in mice

病理近视的RPE和脉络膜损伤通过脂质过氧化介导的巩膜重塑机制影响眼轴增长，NaIO3模型联合 Fer-1干预验证了铁死亡在视网膜退行性近视中的调控作用。

　　这项研究聚焦于病理性近视（pathologic myopia）的机制，特别是视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜毛细血管（CC）损伤在眼球轴长调控中的作用。病理性近视是一种严重的视力威胁型近视亚型，其特征是眼球轴长异常延长，伴随视网膜和脉络膜的萎缩以及巩膜重塑。尽管已有许多研究通过晶状体诱导性近视（LIM）和形觉剥夺性近视（FDM）模型揭示了视觉输入在眼球发育中的影响，但RPE和CC损伤对眼球轴长变化的具体贡献仍不完全清楚。

为了进一步探讨这一问题，研究人员采用了钠碘酸（NaIO?）模型。这一模型最初被用于研究年龄相关性黄斑变性（AMD）的病理过程，能够特异性地损伤RPE细胞。在本研究中，通过观察NaIO?暴露后小鼠眼球的变化，研究团队希望揭示RPE和CC损伤是否能够独立于视觉输入，直接导致眼球轴长的变化和巩膜重塑。实验结果显示，系统性暴露于NaIO?会导致广泛的RPE和CC退化，进而引发视网膜变薄和视网膜-脉络膜萎缩。值得注意的是，这些退化变化在使用脂质过氧化抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）处理的小鼠中得到了部分缓解。Fer-1不仅减少了RPE和CC的损伤，还抑制了眼球轴长的异常延长和巩膜结构的改变。

研究中观察到的轴长变化（约15屈光度）和巩膜变薄现象，与巩膜细胞外基质（ECM）重塑的典型特征高度一致。这表明RPE和CC的损伤可能通过影响巩膜的结构和生物力学特性，进而改变眼球的生长模式。此外，Fer-1的治疗不仅改善了组织结构，还在分子层面表现出对这些变化的抑制作用，例如降低了COL1A1（胶原蛋白Iα1链）的表达，以及减少了胶原纤维的直径。这些结果支持了脂质过氧化在病理性近视发生发展中的关键作用，并提示了RPE和CC损伤可能通过这一机制影响眼球的生长。

研究团队在讨论部分指出，尽管NaIO?模型能够导致RPE细胞死亡，但其具体死亡机制仍存在争议。有研究认为这是由铁死亡（ferroptosis）引发的，而另一些则认为可能是由坏死性凋亡（necroptosis）引起的。然而，本研究的结果表明，脂质过氧化在这一过程中起着核心作用，而Fer-1作为脂质过氧化的抑制剂，能够有效缓解RPE和CC的损伤。这一发现不仅加深了我们对病理性近视发生机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。

研究还涉及了实验动物的选择和处理方法。为了确保实验结果的可靠性和可重复性，研究使用了8周龄的雌性C57BL/6J小鼠作为实验对象。这一选择基于以往的研究发现，年轻雌性小鼠在NaIO?诱导的视网膜退化模型中表现出更轻微且更一致的视网膜萎缩现象。所有动物实验均遵循了相关伦理规范，并获得了东京大学的动物研究委员会批准。此外，研究团队还获得了来自日本学术振兴会（JSPS KAKENHI）和拜耳视网膜奖（Bayer Retina Award）的资助，确保了实验的高质量进行。

在实验设计中，研究团队通过多种技术手段，包括组织学分析、电镜检查以及分子水平的检测，全面评估了RPE和CC损伤对眼球结构和功能的影响。他们发现，RPE损伤不仅导致了视网膜的退化，还通过影响脉络膜和巩膜的结构，进而引发了眼球轴长的异常变化。这些变化在Fer-1干预后得到了显著缓解，表明脂质过氧化在这一过程中起着至关重要的作用。

研究的发现对于理解病理性近视的发病机制具有重要意义。传统上，视觉输入被认为是导致眼球轴长异常的主要因素，但本研究表明，RPE和CC的损伤可能通过独立于视觉输入的机制，直接参与眼球的生长调控。这一结论挑战了以往的认知，并为未来的临床研究和治疗策略提供了新的视角。例如，针对脂质过氧化的干预可能成为治疗病理性近视的新方向，尤其是在那些视觉输入因素难以控制的情况下。

此外，NaIO?模型的使用为研究RPE和CC损伤与眼球轴长变化之间的关系提供了独特且可重复的实验平台。这一模型不仅能够模拟RPE和CC的退化过程，还能够观察这些变化对整个眼球结构的影响。通过这一模型，研究人员可以更深入地探讨不同类型的RPE损伤对眼球生长的具体影响，并评估潜在的治疗手段。例如，Fer-1的使用显示了针对脂质过氧化的干预可能在减缓或阻止病理性近视进展方面具有潜力。

在讨论部分，研究团队还提到，虽然RPE和CC的损伤可能在病理性近视的发生中起着重要作用，但其具体作用机制仍需进一步研究。例如，RPE细胞在维持视网膜健康和调节脉络膜血流方面发挥着关键作用，而CC则负责为视网膜提供营养支持。当这些组织受到损伤时，可能会引发一系列连锁反应，包括视网膜的退化、脉络膜的变薄以及巩膜的重塑。这些变化最终可能导致眼球轴长的异常延长，从而引发病理性近视。

本研究的结论强调了脂质过氧化在RPE和CC损伤中的核心地位，并进一步表明这种损伤可能通过影响巩膜的结构和功能，间接导致眼球轴长的变化。这一发现为病理性近视的治疗提供了新的思路，即通过干预脂质过氧化过程，可能能够有效减缓或阻止RPE和CC的损伤，从而改善眼球的生长模式。此外，研究还指出，NaIO?模型可能成为研究RPE和CC损伤与眼球轴长变化之间关系的重要工具，有助于开发新的治疗策略。

在实际应用方面，这项研究的成果可能对临床治疗具有重要指导意义。目前，针对病理性近视的治疗手段主要集中在控制眼球轴长的延长，例如使用抗VEGF药物来减少视网膜血管的异常生长。然而，这些治疗方法可能无法有效缓解RPE和CC的损伤。因此，通过干预脂质过氧化，可能能够从根源上减缓病理性近视的进展。此外，研究还提示，未来可能需要开发针对RPE和CC损伤的新型药物，以更全面地应对病理性近视带来的视力威胁。

从更广泛的角度来看，这项研究的发现可能对理解眼球发育和疾病发生机制具有深远影响。眼球的生长是一个复杂的生理过程，涉及多种细胞类型和分子信号的相互作用。RPE和CC作为眼球后部的重要组织，其功能的改变可能对整个眼球的结构和功能产生深远影响。因此，研究这些组织在病理性近视中的作用，不仅有助于开发新的治疗方法，还能够为眼科基础研究提供新的方向。

此外，这项研究的成果还可能促进跨学科的合作。例如，与生物力学、分子生物学以及药理学等领域的研究者合作，可以进一步探讨RPE和CC损伤对眼球生物力学特性的影响，以及如何通过药物干预来恢复这些特性。同时，结合影像学技术，如光学相干断层扫描（OCT）和多模态成像，可以更精确地评估眼球结构的变化，为未来的临床诊断和治疗提供更有力的工具。

在伦理和科学规范方面，研究团队严格遵循了相关准则，确保实验的动物福利和数据的可靠性。所有实验均在获得批准的情况下进行，并采用了多种方法来评估RPE和CC的损伤程度，以及这些损伤对眼球结构的影响。这种严谨的实验设计不仅提高了研究的可信度，也为未来类似的研究提供了参考。

总之，这项研究通过使用NaIO?模型，揭示了RPE和CC损伤在病理性近视发生中的重要作用，并表明脂质过氧化可能是这一过程的关键驱动因素。研究结果不仅为病理性近视的机制提供了新的见解，还为开发新的治疗策略打开了可能性。未来的研究可以进一步探索这些组织在眼球发育中的具体作用，以及如何通过干预脂质过氧化来改善或预防病理性近视。这一发现对于提高对病理性近视的理解，以及推动相关治疗手段的发展，具有重要的科学价值和临床意义。