综述：仿生纳米载体用于口服递送：在肠道健康方面的应用

《Food Quality and Preference》：Bio-inspired nanocarriers for oral delivery: Applications in intestinal health

肠道健康干预中传统口服递送系统因肠道环境复杂、靶向性差等问题面临挑战，纳米递送系统虽提升效率但存在清除快、副作用风险。本文从生物启发角度，系统探讨基于生物结构（如细胞膜、外泌体）和生物过程（如生物矿化、粘液穿透机制）设计的递送载体，分析自上而下（物理修饰）与自下而上（分子自组装、3D生物打印）制备策略的优劣，强调载体表面活性成分定位对靶向释放的关键作用，并评估生物安全性风险，为开发高效低毒的肠道靶向递送系统提供理论指导。

　　肠道是人体消化系统中的关键组成部分，它不仅负责营养物质的吸收，还在免疫调节和微生物群落维持方面发挥着重要作用。然而，传统的口服给药系统在干预肠道健康方面面临诸多挑战，如严酷的物理化学环境、密集的黏液屏障以及复杂的细菌竞争，这些因素共同导致了传统合成载体在肠道靶向性和生物利用度方面的不足。例如，氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂和抗生素等药物，在作用于肠道炎症部位时常常缺乏精确性，容易对健康组织造成损害，甚至可能引发淋巴瘤等严重副作用，从而限制了其治疗效果。近年来，纳米给药系统在提高治疗精度方面展现出巨大潜力，通过实现活性成分在特定部位的积累，提升了药物在肠道内的作用效率。然而，这种增强的递送效率也带来了新的问题：化学合成纳米颗粒的最大挑战在于其易被巨噬细胞快速清除。尽管许多目前临床批准的合成纳米颗粒已经通过聚乙二醇（PEG）功能化来延长其在体内的循环时间，从几小时延长至几天，但它们仍可能过度激活补体系统，损害正常组织，甚至在某些情况下引发危及生命的过敏反应。此外，复杂的制备过程以及有机溶剂和其残留物的使用，也带来了潜在的毒性和生物相容性风险。这促使越来越多的研究者开始关注天然生物系统，以寻求开发具有高靶向性和高生物安全性的载体。

仿生学作为一种解决问题的方法，利用生物学理论和技术，为药物递送系统的设计提供了新的思路。图1展示了口服药物递送系统及仿生口服药物递送载体的主要发展历程。自1957年仿生学概念首次提出以来，研究者开始探索源自自然的生物载体，如脂质体、动物和植物来源的外泌体等，作为功能性成分的递送平台。这些天然生物载体由于其与生物系统固有的兼容性，标志着仿生递送从概念验证向实际应用的转变。进入21世纪后，研究重点逐渐转向工程设计和精确调控，通过表面修饰、功能重组等策略对载体进行改造，显著提升了其载药稳定性。近年来，一些创新的仿生递送系统，如黏液穿透微针和仿生级联靶向载体等，逐渐出现。这些系统展现出在调节肠道微生物群和炎症反应方面的巨大潜力。受攀援植物、爬行动物、壁虎（Autumn等人，2000）和章鱼（Cai等人，2022）等生物结构的启发，研究者开发了具有特殊结构的粘性递送载体，以延长活性成分在体内的作用时间。此外，受肠道病原体和病毒侵入和破坏肠道屏障机制的启发，研究者也开发了能够高效穿透黏液并实现组织靶向的递送系统。这些生物结构和过程为克服现有的递送瓶颈提供了新的范式。

基于自然的递送载体设计可以根据其对生物结构和功能的模仿进行分类。例如，从癌症细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和红细胞等生物来源直接提取的细胞膜和细胞外囊泡被用作模型。这些天然生物载体能够继承原始供体的结构和功能复杂性，同时具备天然的靶向性和生物安全性。除了从结构和功能的角度设计仿生载体外，载体设计还可以从生物过程获取灵感，如生物矿化、生物趋化性和环境适应性，从而开发出具有环境响应能力的递送系统。例如，一种模仿硅藻生物矿化过程的pH敏感载体可以在肠道的碱性环境中解离并释放封装的益生菌，这种策略使载体能够适应胃肠道的生理变化，实现活性成分的高效利用（Reichinger等人，2023）。

仿生载体的设计需要可控的制备策略和高效的载药技术。采用“自上而下”方法获得同源细胞衍生载体的过程通常包括细胞裂解、离心、分级、分离和纯化等步骤。对于病毒载体，则通过蛋白质亚基的自组装来获得。这种方法能够保持天然结构的完整性，但面临如产率低和批次间差异大的挑战。相比之下，“自下而上”的设计策略，包括分子自组装和三维生物打印等技术，可以通过模块化设计实现对载体特性的精确调控。然而，这些方法涉及更为复杂的制备过程，需要仔细考虑工程可行性。此外，多功能仿生纳米载体可以通过结合超声波处理、电穿孔、聚合、自组装和生物偶联等多种技术来制备。值得注意的是，在复杂的肠道微环境中，仿生载体的功能不仅依赖于其结构设计，还受到两个关键因素的影响：（1）载入成分与载体的相互作用方式，以及（2）这些成分在载体表面的空间定位。这两个因素共同决定了载入成分的最终释放效率。

尽管当前关于仿生药物递送系统的研究取得了显著进展，但大多数现有综述仍主要集中在对载体类型的分类上，如红细胞、白细胞和细菌膜等，以探讨其功能特性。很少有综述系统地从仿生角度探讨载体的设计。本文综述旨在聚焦肠道健康，系统地介绍仿生口服载体的创新设计。从天然生物载体出发，进一步阐述了受生物结构和生物过程启发的仿生载体的分类、制备及其在肠道健康中的应用，以及其干预肠道健康的潜在机制。我们的目标是为开发更安全、更有效的促进肠道健康的载体提供指导。

天然来源的仿生纳米口服递送载体可以依据其来源进行分类。第一类是从天然生物来源（如植物、动物和微生物）中分离和制备的载体；第二类是模仿生物结构和功能，复制天然载体的物理化学性质的载体；第三类是模仿生物过程，能够在复杂生物环境中表现出自适应和自调节能力的载体（见表1）。这些分类反映了仿生递送载体在设计上的多样性，以及其在不同应用场景下的适应性。第一类载体直接来源于生物体，具有天然的生物相容性和靶向性，但可能面临稳定性不足、载药能力有限和功能灵活性较低的问题。第二类载体通过模仿生物结构和功能，能够实现特定的物理化学特性，从而增强其在复杂环境中的表现。第三类载体则通过模仿生物过程，如生物矿化、生物自愈和生物趋化性等，使载体能够根据环境变化进行动态响应，提高其在体内的适应性和功能表现。

受生物结构启发的递送载体在设计上也具有其独特的优势和挑战。例如，为了突破天然载体的固有局限，科学家们开始关注生物结构和功能的仿生设计。设计具有多孔、粘附和穿透能力的结构，这些特性通常在天然载体中已存在，但通过仿生方法可以进一步优化和增强。这种设计不仅提升了载体的物理特性，还可能改善其在肠道中的滞留时间和靶向能力。然而，仿生设计在实现这些特性的同时，也需要克服一系列技术难题，如如何保持结构的完整性、如何提高载药效率以及如何实现大规模制备。此外，这些载体在实际应用中还需要考虑其在体内的代谢和清除机制，以确保其在达到治疗效果后能够安全地被机体处理，减少潜在的毒副作用。

受生物过程启发的递送载体则更加注重载体与环境的动态相互作用。例如，模仿生物矿化、生物自愈和生物趋化性等自然过程，可以开发出具有自适应和自调节能力的递送系统。这种设计方法不仅提升了载体的生物相容性，还可能增强其在复杂环境中的稳定性和靶向性。例如，某些递送载体可以通过模仿生物矿化过程，在特定的pH值下实现载药的可控释放，从而提高其在肠道中的治疗效果。此外，一些递送系统还能够模仿生物自愈机制，使载体在受到环境损伤后仍能保持其功能完整性，从而延长其在体内的作用时间。这些特性使得仿生递送载体在肠道健康干预中具有广阔的应用前景。

仿生载体的制备策略对于其实际应用至关重要。无论采用“自上而下”的物理修饰方法还是“自下而上”的分子自组装方法，所选择的制备技术直接影响载体的结构完整性、载药效率和可扩展性。例如，“自上而下”方法通常涉及从天然生物来源中提取和纯化载体，这种方法能够保留天然结构的完整性，但可能面临产率低和批次间差异大的问题。相比之下，“自下而上”方法则通过分子自组装或三维生物打印等技术实现对载体特性的精确调控，这种方法虽然能够提高载体的可设计性和可控性，但也需要克服复杂的制备流程和工程可行性问题。此外，多功能仿生纳米载体的制备往往需要结合多种技术，如超声波处理、电穿孔、聚合、自组装和生物偶联等，以实现对载体特性的多维度调控。然而，这些技术的结合也可能带来新的挑战，如如何确保各技术步骤之间的兼容性、如何优化整体的制备流程以及如何提高最终产品的稳定性和安全性。

在仿生载体的设计过程中，活性成分在载体中的空间定位同样是一个关键因素。为了实现预期的治疗效果，仅仅关注药物的递送是不够的，还需要考虑活性成分与载体之间的相互作用方式以及其在载体表面的分布情况。这些因素不仅影响药物的释放效率，还可能影响其在体内的作用时间和靶向性。例如，某些活性成分可能需要特定的释放条件，如pH值变化、温度变化或酶活性变化，因此，载体的设计需要能够响应这些外部刺激，并在合适的时机释放药物。此外，活性成分在载体表面的分布情况也会影响其与肠道组织的相互作用，从而影响其生物利用度和治疗效果。因此，在仿生载体的设计和制备过程中，需要综合考虑这些因素，以确保最终产品能够满足实际应用的需求。

在实际应用中，仿生载体的生物安全性同样是一个不可忽视的问题。纳米材料的毒性通常受到多种因素的影响，如颗粒大小、形状、浓度、亲水性和暴露时间等。较小的纳米颗粒可能更容易穿透细胞膜、细胞器和细胞间隙，从而增加其潜在的毒性风险。此外，纳米材料在体内的清除率较低，会导致其在组织和细胞中的长期滞留，进一步增加其毒性风险。因此，在设计仿生载体时，需要充分考虑其生物安全性和毒性风险，以确保其在肠道健康干预中的应用不会对机体造成伤害。这可以通过优化载体的物理化学性质、提高其在体内的清除率以及增强其生物相容性来实现。例如，通过引入特定的表面修饰或功能基团，可以降低纳米材料的毒性，提高其在体内的安全性和可控性。

此外，仿生载体的临床转化和实际应用还需要考虑其在不同环境下的适应性和稳定性。例如，肠道内的pH值、温度、酶活性和微生物群落等因素都可能影响仿生载体的性能。因此，设计仿生载体时，需要确保其能够在这些复杂的环境中保持结构完整性和功能稳定性，以实现高效的药物递送和治疗效果。这可以通过模仿生物过程或结构，使载体能够根据环境变化进行动态调整，从而提高其在体内的适应性和有效性。例如，某些仿生载体可以通过模仿生物矿化过程，在肠道的碱性环境中实现载药的可控释放，从而提高其在肠道内的作用效率。此外，一些仿生载体还能够模仿生物自愈机制，使载体在受到环境损伤后仍能保持其功能完整性，从而延长其在体内的作用时间。

总的来说，仿生载体在肠道健康干预中的应用具有广阔的前景，但也面临诸多挑战。从天然生物载体出发，结合生物结构和生物过程的模仿，可以设计出具有高靶向性和高生物安全性的递送系统。然而，这些系统的设计和制备需要综合考虑多种因素，包括载体的结构和功能特性、活性成分的相互作用方式、载体的生物安全性以及其在复杂环境中的适应性。因此，未来的仿生载体研究需要进一步探索这些因素之间的相互作用，以优化其性能并提高其在实际应用中的可行性和安全性。这不仅有助于推动肠道健康干预技术的发展，还可能为其他疾病治疗提供新的思路和方法。