鲁索替尼作为慢性移植物抗宿主病（CGVHD）挽救治疗的长期随访结果

《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Long-term follow-up results of ruxolitinib as salvage therapy for chronic graft-versus-host disease

慢性移植物抗宿主病（cGvHD）患者使用鲁索利替尼（ruxolitinib）作为 salvage 治疗的长期疗效显示，78.3%的总体缓解率（ORR），其中72.2%达完全缓解（CR），1年生存率83.3%，3年生存率33.3%，主要副作用为轻度细胞减少，无CMV再激活。

　　本研究探讨了在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，慢性移植物抗宿主病（cGvHD）患者的长期治疗效果，特别关注了药物鲁索替尼（Ruxolitinib）作为挽救性治疗的应用情况。cGvHD是allo-HSCT后最常见的并发症之一，影响着35%至70%的接受者。这种疾病通常由供体T细胞对受体组织的免疫反应引发，导致多系统症状，如皮肤、肝脏、口腔黏膜和消化道等部位的慢性炎症和纤维化。尽管糖皮质激素是cGvHD的一线治疗手段，但仍有大约一半的患者对糖皮质激素治疗无效，需要使用二线或更高级别的治疗方案。近年来，随着对cGvHD发病机制的深入研究，一些新的治疗策略逐渐显现，其中鲁索替尼作为一种选择性JAK1/2抑制剂，因其在临床上显示出良好的疗效和安全性，成为治疗cGvHD的潜在选择。

鲁索替尼的作用机制基于其对JAK-STAT信号通路的抑制。JAK1和JAK2在多种细胞因子的产生和炎症细胞的激活中起着关键作用，而这些细胞因子和炎症反应正是cGvHD发生和发展的重要因素。通过抑制JAK1/2信号通路，鲁索替尼可以减少T细胞的增殖，同时影响B细胞的分化，并可能增强调节性T细胞（Treg）的功能。这种多方面的免疫调节作用有助于减轻cGvHD的严重程度，抑制促炎性细胞因子的产生，从而改善患者的临床表现。

在本研究中，共有23名cGvHD患者接受了鲁索替尼的治疗，这些患者在移植后经历不同程度的疾病进展，并且在之前的治疗中对糖皮质激素或其他免疫抑制剂反应不佳。治疗的初始剂量为5或10毫克，每日两次，根据患者的血液学参数进行调整。结果显示，大部分患者（65.2%）在开始治疗时患有严重的cGvHD，这表明在cGvHD患者中，严重病例的比例较高。经过中位数为四周的治疗，总体反应率（ORR）达到了78.3%，其中55.6%的患者达到了完全缓解（CR）。在随访期间，72.2%的缓解患者维持了完全缓解状态，表明鲁索替尼在缓解后的维持效果较为理想。

此外，研究还发现，在接受鲁索替尼治疗的患者中，有83.2%成功停用糖皮质激素，且其中34.7%出现了轻度的血细胞减少，但大多数为可逆的，通过调整剂量即可缓解。值得注意的是，没有观察到巨细胞病毒（CMV）的再激活情况，这表明鲁索替尼在一定程度上不会增加CMV再激活的风险。然而，研究中也发现部分患者对鲁索替尼无反应，这可能与疾病的严重程度、受累器官类型以及个体差异有关。其中，五名患者对鲁索替尼无反应，最终因cGvHD进展或原发疾病复发而死亡。

从长期随访结果来看，23名患者中有15名存活，8名死亡。死亡原因包括新冠感染（3例）、cGvHD进展（1例）和原发疾病复发（4例）。对于接受鲁索替尼治疗的18名有反应患者，他们的总体生存率在一年、两年和三年分别为83.3%、56.1%和33.3%。相比之下，所有23名患者在一年、两年和三年的总体生存率分别为73.9%、43.4%和26.1%。这表明鲁索替尼在改善患者生存率方面具有积极意义，尤其是在缓解后能够有效维持病情稳定。

鲁索替尼在cGvHD治疗中的应用不仅限于缓解症状，还可能影响患者的免疫状态。研究中发现，34.8%的患者出现了血细胞减少，但大多数为轻度，且通过剂量调整得以解决。同时，患者的感染率也有所增加，尤其是病毒性感染，如疱疹病毒感染和新冠感染，这可能与免疫抑制的广泛作用有关。然而，尽管感染率上升，研究并未发现严重的感染事件，说明鲁索替尼的免疫调节作用在控制感染方面仍具有一定的安全性。

在讨论部分，研究者指出，尽管鲁索替尼在cGvHD治疗中显示出良好的效果，但其在长期应用中的最佳疗程和患者选择仍有待进一步研究。部分患者在缓解后停用鲁索替尼，但未出现cGvHD的复发，这表明药物的维持效果较好。然而，也有部分患者在停药后出现cGvHD的复发，这可能与疾病的发展阶段和个体差异有关。因此，鲁索替尼的使用需要结合患者的病情特点和长期随访数据，以确保最佳的治疗效果。

本研究的局限性在于样本量较小且为回顾性研究，这可能影响结果的普遍性和统计效力。然而，其提供的数据对于cGvHD的治疗策略具有重要的参考价值。随着更多长期随访研究的开展，鲁索替尼在cGvHD治疗中的作用将更加明确。此外，研究者建议未来应进行前瞻性、多中心的研究，以进一步验证鲁索替尼的疗效和安全性，并探索其在不同患者群体中的应用潜力。

总的来说，鲁索替尼作为一种新型的JAK1/2抑制剂，在cGvHD的治疗中展现出良好的反应率和维持效果。尽管存在一定的副作用，如血细胞减少和感染风险增加，但这些副作用通常可控，并且药物的总体疗效和安全性得到了肯定。对于那些对糖皮质激素或其他免疫抑制剂无效的cGvHD患者，鲁索替尼可能成为一种有效的挽救性治疗方案。未来的研究需要进一步探索鲁索替尼的最佳使用策略、患者选择标准以及长期应用的安全性，以优化其在cGvHD治疗中的应用。