去乙酰化酶SIRT1调节抗病毒先天免疫和自身免疫性疾病

《International Journal of Biological Macromolecules》：Deacetylase SIRT1 modulates antiviral innate immunity and autoimmune diseases

SIRT1通过去乙酰化IRF3/IRF7抑制病毒诱导的干扰素-I信号，其表达与自体免疫疾病患者中的干扰素通路激活呈负相关，激活SIRT1可改善TREX1缺陷小鼠的自体免疫表型。

　　SIRT1 是一种重要的 NAD? 依赖性去乙酰化酶，属于 sirtuin 家族。在免疫调节中，SIRT1 的作用已经被广泛研究，然而其在抗病毒信号传导中的具体机制仍不完全清楚。最近的研究表明，SIRT1 在抗病毒免疫反应中扮演着抑制性的角色。通过分析 GEO 数据集，研究者发现 SIRT1 的表达水平与抗病毒免疫反应之间存在反向相关性。进一步的实验表明，SIRT1 可以通过去乙酰化作用抑制病毒诱导的 I 型干扰素（IFN-I）的产生，从而降低 IFN-I 的响应，并促进病毒的复制。相反，当 SIRT1 被敲除时，病毒诱导的 IFN-I 信号传导则会被增强。这些发现揭示了 SIRT1 在先天免疫稳态中的关键作用，并为其在病毒性感染、干扰素病和自身免疫性疾病中的治疗潜力提供了新的视角。

在抗病毒的先天免疫系统中，宿主细胞通过一系列复杂的信号通路来识别和响应病毒入侵。这些通路包括模式识别受体（PRRs）的激活，PRRs 能够检测病毒核酸并启动相应的免疫反应。例如，位于内体中的 Toll 样受体（TLRs 3/7/8/9）对不同的核酸模式具有高度特异性，如双链 RNA（TLR3）、单链 RNA（TLR7/8）以及未甲基化的 CpG DNA（TLR9）。而位于细胞质中的 RIG-I 样受体（RLRs）家族，如 RIG-I 和 MDA5，则负责识别细胞质中的病毒 RNA。此外，DNA 感受器如 cGAS、IFI16、DDX41 和 ZBP1 能够检测病毒 DNA，无论是位于细胞质还是细胞核中。这些受体通过特定的适配蛋白（如 TRIF、MyD88、MAVS 或 STING）启动信号传导，最终导致 TANK 绑定激酶 1（TBK1）和 IKKε 的激活。这一过程会引发 IRF3 和 IRF7 的磷酸化和二聚化，并促进其向细胞核的转移，从而激活 I 型干扰素的转录。与此同时，PRR 信号传导还会激活 NF-κB 和 MAPK 通路，协调炎症反应。

为了确保宿主能够有效抵御病毒，同时避免过度的免疫反应导致组织损伤，抗病毒的先天免疫系统受到严格的调控。这种调控失衡与多种疾病密切相关，包括病毒性感染、慢性炎症以及自身炎症性疾病（AIDs）。例如，当宿主的抗病毒免疫反应不足时，病毒更容易侵入并繁殖，增加感染风险；而当免疫反应过度激活时，则可能导致慢性炎症和自身免疫反应。这种平衡状态的维持依赖于多层调控机制，近年来的研究表明，蛋白质的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化、苏木酰化、乙酰化等，在调控抗病毒免疫反应中起着关键作用。

乙酰化是一种可逆的翻译后修饰，通常发生在蛋白质的赖氨酸残基的 ε-氨基上。乙酰化由乙酰转移酶（KATs）催化，而去乙酰化则由去乙酰酶（KDACs）完成。这种修饰能够影响基因转录、蛋白质稳定性、定位、蛋白质-蛋白质相互作用以及信号传导。此外，乙酰化还可能与其他翻译后修饰如磷酸化或泛素化相互作用，形成复杂的修饰组合，从而更精细地调控免疫反应。在先天免疫中，乙酰化和去乙酰化的作用已经被广泛报道。例如，DNA 感受器 cGAS 的乙酰化状态受到复杂调控：基础乙酰化发生在 K384/K394/K414，有助于维持免疫静止状态；而 KAT5 介导的 N 端乙酰化发生在 K63 和 K83，增强了 cGAS 的 DNA 结合能力。此外，病毒感染会引发 MYO1F 的磷酸化，从而招募 KAT2A 乙酰化 cGAS 的 K421、K292 和 K131，促进其向细胞膜的定位和激活。

SIRT1 作为类 III NAD? 依赖性去乙酰酶的核心成员，已被广泛认为是一种抗炎性去乙酰酶。除了去乙酰化组蛋白之外，SIRT1 还能够去乙酰化多种非组蛋白靶标，其中 p65 是其调控炎症的主要靶标。p65 的乙酰化发生在 K310，增强了其 DNA 结合能力，并对其完整的转录活性至关重要。而 SIRT1 去乙酰化 p65 的 K310 则会抑制其转录活性，并减少促炎性细胞因子如 TNF-α 和 IL-6 的产生。越来越多的证据表明，SIRT1 在免疫调控中发挥着更广泛的作用。此前的研究发现，SIRT1 可以通过去乙酰化 STAT1 和 STAT3 来调控干扰素反应，从而更精细地调节 JAK-STAT 信号通路和干扰素刺激基因（ISG）的表达。

本研究最初通过分析流感感染的数据集，发现 SIRT1 的表达水平与 I 型干扰素信号传导之间存在显著的反向相关性，从而推动了对 SIRT1 在抗病毒先天免疫中的作用的进一步研究。通过增效和减效的方法，研究者证明 SIRT1 可以通过去乙酰化作用抑制病毒诱导的 I 型干扰素信号传导。使用 EX527 进行药理学抑制则增强了抗病毒反应。此外，通过激活 SIRT1 的激动剂（如白藜芦醇或 SRT1720）可以改善 Trex1 缺陷小鼠的自身免疫表型。这些结果表明，SIRT1 作为直接去乙酰化 IRF3 和 IRF7 的调节因子，在维持先天免疫稳态中发挥着重要作用，并为病毒性感染、干扰素病和自身免疫疾病的治疗提供了新的思路。

从机制上来看，SIRT1 与 IRF3 和 IRF7 存在物理相互作用，并且能够去乙酰化 IRF3 的 K39 和 K77 残基，以及 IRF7 的 K92 残基。这种翻译后修饰会干扰 PTENα 磷酸酶对 IRF3（S97）和 IRF7（S101/S112）的去磷酸化，从而抑制它们向细胞核的转移。PTENα 是一种重要的磷酸酶，其功能受到多种因素的调控。当 SIRT1 去乙酰化 IRF3 和 IRF7 时，这些蛋白质的去磷酸化过程受到阻碍，导致其无法有效激活 I 型干扰素的转录。因此，SIRT1 的存在可能在一定程度上抑制了抗病毒免疫反应的强度。

此外，研究还发现，在自身免疫疾病模型中，SIRT1 的表达水平与 I 型干扰素通路的激活程度之间也存在反向相关性。例如，在系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征和皮肌炎等疾病患者中，SIRT1 的表达水平较低，而 I 型干扰素通路的激活程度较高。这表明 SIRT1 可能参与了这些疾病中免疫系统的调控。在 Trex1 缺陷小鼠中，SIRT1 的激活能够改善病理表型，进一步支持了其在抗病毒免疫和自身免疫调节中的双重作用。

综上所述，SIRT1 在先天免疫系统中扮演着关键的调节角色。它不仅能够通过去乙酰化作用抑制病毒诱导的 I 型干扰素信号传导，从而降低抗病毒免疫反应的强度，还能够通过调控 IRF3 和 IRF7 的去磷酸化过程，影响其向细胞核的转移，进而抑制 I 型干扰素的产生。这些发现不仅加深了我们对 SIRT1 在免疫调控中的作用的理解，还为开发新的抗病毒和抗自身免疫治疗方法提供了理论依据。此外，SIRT1 的激活可能在某些情况下有助于改善免疫系统的功能，特别是在自身免疫疾病模型中，其作用可能具有一定的治疗潜力。因此，SIRT1 不仅是一个重要的免疫调节因子，还可能成为未来免疫治疗研究的一个重要靶点。