乳酸代谢重塑乳腺癌预后：整合单细胞与转录组学鉴定PDP-1作为新型生物标志物

本研究通过整合单细胞与批量RNA测序技术，系统解析了乳腺癌中乳酸代谢相关基因（LRGs）的分子特征。研究团队基于21个预后相关LRGs定义了三种乳腺癌分子亚型，并构建了包含PDP-1等6个核心基因的预后模型（AUC>0.7）。该模型在突变谱、免疫微环境（TME）及免疫治疗响应预测方面展现出显著区分度。实验验证证实PDP-1基因敲低可显著抑制乳腺癌细胞增殖、迁移与侵袭能力，凸显其作为治疗靶点的潜在价值。

　　

Section snippets

Data preprocessing

TCGA-BRCA基因表达数据（FPKM格式）与临床数据经过严格质控：剔除生存时间缺失或为零的样本；过滤在≥50%样本中低表达的基因；移除未表达基因占比超50%的样本；最终对1196个样本进行log₂(X+1)对数转换。

Screening of prognostic DELs and functional analysis

通过肿瘤与正常样本对比鉴定出230个差异表达LRGs（DELs），其中141个上调（如NAXE、COA6等），89个下调（如SLC19A3、PCK1等）。单变量Cox回归筛选出21个预后相关DELs（包括PDP-1、OCRL、MT-ND1等），这些基因显著富集于线粒体能量代谢（OXPHOS）和糖酵解通路（FDR<0.05）。

Discussion

乳酸代谢重编程作为乳腺癌进展的核心特征，通过塑造肿瘤异质性影响免疫逃逸与治疗耐药。本研究整合多组学数据揭示的三类分子亚型（C1-C3）具有显著预后差异，其中C3亚型（高乳酸代谢特征）表现出最强侵袭性。六基因标志（含PDP-1）不仅精准预测生存结局，更在单细胞层面广泛表达于免疫细胞群。值得注意的是，高风险组呈现更高的肿瘤突变负荷（TMB）和免疫抑制微环境，提示乳酸代谢可能通过调节细胞毒性T细胞功能影响免疫治疗响应。实验验证表明PDP-1作为丙酮酸脱氢酶磷酸酶核心组分，直接调控乳腺癌细胞恶性表型，其临床相关性进一步支持其作为治疗靶点的潜力。

CRediT authorship contribution statement

贡献声明（略）

Funding

本研究获浙江省医药卫生科技项目（2024KY021、2026791555）及浙江省临床创新攀登计划（CXTD202501004）资助。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突

Acknowledgments

致谢：无