综述：利用循环微小核糖核酸为1型糖尿病开发个体化疾病修饰疗法

本综述创新性地提出利用循环miRNAs作为生物标志物指导1型糖尿病（T1D）个体化治疗的新范式，重点探讨了基于纳米载体（如LPHNPs）的靶向递送系统对改善药物生物利用度的突破性价值，为疾病修饰疗法（DMT）提供了转化医学新视角。

　　

研究背景与挑战

赞布替尼（ZBR）作为一种具有治疗潜力的分子，其临床应用面临两大关键限制：极低的水溶性（0.0103 mg/ml）以及因细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶代谢和P-糖蛋白（P-gp）外排作用导致的低下口服生物利用度（仅15%）。这些特性严重制约了其口服给药效果，亟需新型递送策略实现突破。

纳米制剂设计与表征

研究采用纳米沉淀技术成功构建了负载赞布替尼的脂质-聚合物杂化纳米粒（ZBR-LPHNPs），核心材料包含Lipoid P-45、PLGA以及MPEG-2000 DSPE。该制剂呈现卓越的理化特性：粒径为98.17±2.38 nm，zeta电位-30.5±2.78 mV，包封效率达82.15±3.70%。通过冷冻干燥技术（以海藻糖为保护剂，配比1:3）获得稳定性良好的固体粉末。差示扫描量热法（DSC）与X射线衍射（XRD）分析共同证实，纳米化使ZBR由晶态转变为无定形态，有利于溶解度的提升。透射电镜显示颗粒具有典型的核-壳杂化结构与球形形态。

释放机制与靶向递送

在磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中，ZBR-LPHNPs展现持续释放特性，72小时累计释放率达99.85±2.37%，释放动力学符合Higuchi模型，提示以扩散为主导的释放机制。采用荧光标记（FITC）的LPHNPs进行体内分布研究，发现给药后2小时内颗粒即可高效蓄积于肠道绒毛和派伊结（Peyer's patches），证实其具有高效肠道淋巴靶向能力。

药代动力学提升机制

大鼠体内生物利用度研究显示，ZBR-LPHNPs相较游离ZBR的生物利用度提升高达36.11倍，突显其显著优势。为进一步探究吸收机制，研究使用环己酰亚胺预处理大鼠以抑制淋巴转运，结果该组中ZBR-LPHNPs的AUC_total下降60.37%，明确证实其口服吸收依赖于肠道淋巴途径，成功规避首过代谢与P-gp外排。

结论与展望

该研究成功开发了一种具有临床应用潜力的ZBR-LPHNPs纳米制剂，通过肠道淋巴转运机制显著提高赞布替尼的口服生物利用度。这为低生物利用度药物的剂型设计提供了新思路，也为实现1型糖尿病等疾病的个体化疾病修饰疗法（DMT）奠定了技术基础。未来可进一步探索该递送系统与循环microRNAs等生物标志物结合的诊断-治疗一体化策略，推动精准医学发展。