GLP-1受体激动剂的长期疗效轨迹：一项系统评价和网络荟萃分析

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Long-Term Efficacy Trajectories of GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Network Meta-Analysis

GLP-1RAs通过持续改善血糖和体重管理成为2型糖尿病长期治疗的有效选择，但疗效随时间呈现衰减趋势，需关注2年后的疗效维持及胃肠道副作用。

　　GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在治疗2型糖尿病（T2DM）方面的应用已逐渐成为医学界关注的焦点。随着全球范围内T2DM患病率的上升，特别是在中国，该疾病的防控和治疗显得尤为重要。GLP-1RAs作为一类新型的降糖药物，因其在改善血糖控制和体重管理方面的显著效果，吸引了越来越多的关注。然而，尽管其短期疗效已被广泛认可，关于其长期效果的轨迹以及潜在的疗效减弱问题，目前仍存在诸多不确定性。因此，本研究旨在通过系统回顾和网络荟萃分析，全面评估GLP-1RAs在T2DM患者中的长期疗效和安全性，并探讨其在不同随访时间段内的效果变化趋势。

研究首先回顾了现有的文献资料，从PubMed、Embase和Cochrane Library等数据库中检索了截至2024年3月的随机对照试验（RCTs），以评估GLP-1RAs与安慰剂相比的疗效。通过对这些试验的筛选，最终纳入了55项研究，涉及18,876名参与者。这些研究涵盖了多种GLP-1RAs，包括 dulaglutide、exenatide、semaglutide、liraglutide、albiglutide、lixisenatide 和 tirzepatide 等。研究者特别关注了这些药物在不同随访时间点上的疗效变化，例如12–18周、24–30周、48–56周、68–78周以及≥104周等时间段，以更精确地了解其长期效果。

结果显示，GLP-1RAs在多个方面表现出显著的疗效。首先，它们在降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平方面效果明显，尤其是在最初的12–18周内，效果最为显著。然而，随着治疗时间的延长，这种效果会逐渐减弱。在≥104周的随访时间点，HbA1c的降幅比早期减少了约0.36%，这表明在长期使用过程中，药物的降糖效果可能有所下降。此外，GLP-1RAs在降低空腹血糖（FPG）水平方面也表现出类似的趋势，其效果在12–18周达到峰值，但随着时间推移，效果逐渐减弱。研究还发现，GLP-1RAs在降低体重方面表现出较强的疗效，特别是在24–30周时达到最佳效果，随后进入一个相对稳定的平台期。这表明，体重的减少可能在治疗初期更为显著，但长期维持效果则较为有限。同时，GLP-1RAs对收缩压（SBP）的改善效果也较为稳定，而对舒张压（DBP）的改善则相对较少，这可能与药物作用机制有关。

值得注意的是，尽管GLP-1RAs在改善血糖和体重方面具有积极作用，但它们也可能带来一些安全方面的挑战。研究发现，GLP-1RAs与安慰剂相比，显著增加了低血糖和胃肠道不良事件的发生率。低血糖事件主要集中在治疗的前24–30周，这可能与药物的剂量和使用方式有关。而胃肠道不良事件则在随访的68–78周内仍然存在较高的发生率，但并没有导致患者大量退出研究。这表明，虽然GLP-1RAs在短期内可能对患者造成一定的不适，但随着时间的推移，患者可能逐渐适应这些副作用，从而降低其对治疗依从性的影响。此外，研究还发现，GLP-1RAs与胰腺炎和甲状腺癌的发生率没有显著差异，这说明其在长期使用过程中，对于这些严重不良事件的影响可能较为有限。

研究还通过网络荟萃分析的方法，探讨了不同随访时间点下GLP-1RAs的疗效变化。结果显示，对于HbA1c和FPG的降低效果，随着时间的推移，其幅度逐渐减弱。而体重的减少则在24–30周达到峰值，之后进入稳定状态。这种疗效变化的轨迹可能与药物的持续作用机制有关，例如GLP-1RAs通过刺激胰岛素分泌和抑制食欲来降低血糖和体重，但这些作用可能在长期使用中逐渐减弱。此外，研究还发现，不同GLP-1RAs之间的疗效可能存在差异。例如，albiglutide在体重管理方面没有表现出显著的效果，而tirzepatide则在体重减少方面表现出更强的疗效。这种差异可能与药物的分子结构、作用机制以及个体患者的反应有关。

在讨论部分，研究者指出，尽管GLP-1RAs在短期内表现出良好的疗效，但其长期效果可能会受到多种因素的影响。例如，患者的体重管理、血糖控制以及药物的持续使用可能都会影响其疗效。此外，研究还提到，由于大多数RCTs的随访时间较短，通常不超过104周，因此难以全面评估GLP-1RAs在长期使用中的效果变化。这提示未来的临床研究需要更长的随访时间，以更准确地了解这些药物的长期作用。同时，研究者还强调，对于T2DM患者而言，维持血糖和体重的稳定控制是治疗的重要目标，而GLP-1RAs在这一方面可能具有一定的优势。然而，由于其疗效在长期使用中可能减弱，因此临床医生需要在治疗过程中密切监测患者的血糖和体重变化，并在必要时调整治疗方案。

研究的局限性也值得重视。首先，本研究仅纳入了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的GLP-1RAs，这可能导致结果的代表性受到一定限制。其次，研究中主要关注了HbA1c和体重的变化，而忽略了其他可能的重要指标，如β细胞功能和胰岛素敏感性。此外，由于不同研究中患者的基线特征和随访时间存在差异，这些因素可能会影响研究结果的准确性。最后，研究中未能明确识别出HbA1c和体重变化的显著异质性来源，这可能与某些未被充分报告的潜在混杂因素有关。

综上所述，GLP-1RAs在T2DM患者的血糖控制和体重管理方面具有良好的长期效果，但其疗效可能会随着时间的推移而减弱。因此，临床医生在使用这些药物时，应充分考虑到其疗效的变化趋势，并在必要时采取相应的措施，如调整剂量或联合其他治疗手段，以维持患者的血糖和体重稳定。同时，未来的临床研究需要进一步探索GLP-1RAs在长期使用中的作用机制，以及其在不同人群中的适用性，以更好地指导临床实践。此外，由于某些GLP-1RAs在体重管理方面表现出更强的疗效，因此在选择治疗方案时，可能需要根据患者的具体情况进行个体化决策。