高水平残粒胆固醇（RC）是2型糖尿病（T2DM）患者发生糖尿病肾病（DKD）的独立危险因素：一项来自UK Biobank和重庆糖尿病注册队列的双队列研究

本研究发现，高残粒胆固醇（RC）水平是2型糖尿病（T2DM）患者发生糖尿病肾病（DKD）的独立危险因素，尤其在老年人群中风险更高。研究基于UK Biobank（UKB）和重庆糖尿病注册（CDR）两大队列，证实RC（TC减去HDL-C与LDL-C）>0.73 mmol/L显著增加DKD风险（HR=1.27–1.39），为DKD早期防治提供了新靶点。

　　

Abstract

本研究旨在探讨2型糖尿病（T2DM）患者中残粒胆固醇（RC）水平与糖尿病肾病（DKD）风险之间的关联。研究数据来自UK Biobank（UKB）队列的23324例T2DM患者和重庆糖尿病注册（CDR）队列的3059例T2DM患者，分别随访至2020年10月和2023年3月。采用Cox比例风险回归分析RC与DKD发病的关系。

Introduction

近年来，随着糖尿病和肥胖患病率的增加，糖尿病肾病（DKD）的发病率在全球范围内急剧上升，给肾脏相关疾病带来沉重负担。DKD不仅影响肾脏系统，还影响内分泌、神经和心血管系统。血脂异常是DKD的公认致病因素，传统血脂指标如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）已证实与肾功能障碍相关。残粒胆固醇（RC）作为一项新型血脂指标，反映所有富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇水平，其与动脉粥样硬化和心血管疾病的因果关系已被阐明。近期研究表明，RC与慢性肾脏病（CKD）风险增加独立相关，并在T2DM患者中与糖尿病视网膜病变（DR）风险相关。然而，RC在T2DM患者DKD发生中的作用尚不明确，尤其在不同种族人群中的证据有限。

Methods

本研究经英国西北多中心研究伦理委员会和中国重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。RC水平计算公式为：RC = TC - (HDL-C) - (LDL-C)。UKB队列和CDR队列分别随访至2020年10月和2023年3月，平均随访时间分别为13.72年和1.92年。DKD的定义基于ICD-10代码（UKB）或ADA医疗护理标准（CDR），包括eGFR <60 ml/min/1.73 m²或UACR ≥30 mg/g。参与者按RC水平分为四组：≤0.41 mmol/L、0.41–0.56 mmol/L、0.56–0.73 mmol/L和>0.73 mmol/L。采用逻辑回归和Cox比例风险模型分析RC与DKD的关联，并调整年龄、性别、舒张压（DBP）、体重指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、LDL-C和降脂治疗等混杂因素。

Results

在UKB队列中，23324例T2DM患者（平均年龄59.56岁，61.25%为男性）中，基线DKD患病率为10.43%，平均随访13.72年后，新发DKD发生率为12.9%。多因素调整后，RC最高组（>0.73 mmol/L）与新发DKD风险显著相关（HR=1.27, 95% CI: 1.10–1.46, P=0.001）。在CDR队列中，3059例T2DM患者（平均年龄58.12岁，59.43%为男性）中，基线DKD患病率为39.56%，平均随访1.92年后，新发DKD发生率为24.5%。多因素调整后，RC最高组与新发DKD风险显著相关（HR=1.39, 95% CI: 1.03–1.89, P=0.034）。分层分析显示，在年龄≥60岁的老年患者中，RC与DKD风险的相关性更强（UKB: HR=1.33 vs 1.16, P for interaction=0.043；CDR: HR=1.53 vs 1.23, P for interaction=0.009），而性别、超重/肥胖、血糖和LDL-C水平未显著改变这种关联。

Discussion

本研究首次通过两大独立队列（UKB和CDR）证实，高RC水平是T2DM患者新发DKD的独立危险因素，且这一关联在白人和亚洲人群中均稳定存在。RC作为一项综合反映脂质代谢紊乱的指标，比传统血脂指标更全面评估DKD风险。其潜在机制可能涉及脂毒性和炎症反应：RC所含的脂蛋白颗粒可能通过脂毒性和激活LOX-1诱导炎症因子（如TNF-α和IL-1β）产生，进而促进胰岛素抵抗和肾功能损害。现有降脂药物如他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂和贝特类（特别是pemafibrate）可有效降低RC水平，提示RC可能成为DKD防治的新靶点。本研究优势包括大样本、多种族设计和长期随访，但局限性包括RC为计算而非直接测量、残留混杂因素可能、UKB的DKD定义基于ICD代码以及CDR随访时间较短。

Conclusions

本研究表明，基线高RC水平（>0.73 mmol/L）与T2DM患者新发DKD风险独立相关，尤其在老年患者中风险更高。RC可能作为DKD的早期预测指标，并为降脂治疗在DKD预防中的应用提供数据支持。未来需随机对照试验进一步验证降低RC水平对减少DKD发病的益处。

Ethics Approval and Informed Consent

本研究经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准（NCT03692884），所有参与者均签署知情同意书。

Disclosure

所有作者声明无利益冲突。

Data Sharing Statement

研究数据可根据合理请求从通讯作者处获取。