孟德尔随机化分析揭示免疫相关疾病与阿尔茨海默病的遗传关联：聚焦六种自身免疫性疾病

本综述采用孟德尔随机化（MR）方法，系统评估六种免疫相关疾病（T1DM、SLE、哮喘、MG、子宫内膜异位症、ITP）与阿尔茨海默病（AD）的遗传因果关系。研究通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等方法分析GWAS数据，发现哮喘与AD风险存在微弱负相关（OR=0.996, P=0.001），但无临床意义；其他疾病未显示显著遗传关联。反向MR分析排除反向因果，为神经免疫机制研究提供遗传学证据。

　　

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种以记忆衰退、认知障碍和日常生活能力受损为主要表现的神经退行性疾病。其病因尚未完全明确，但神经纤维缠结、β淀粉样蛋白沉积、脑萎缩等病理改变已被广泛观察。研究表明，AD的发生与遗传、衰老及免疫炎症反应密切相关。免疫相关疾病因免疫系统异常攻击自身组织而特征鲜明，但其具体机制仍待深入探索。近年来，基因组关联研究（GWAS）数据库的发展为孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究提供了重要支撑，该方法通过遗传工具变量（IVs）模拟随机对照试验，有效规避传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系。

研究目的与方法

本研究旨在通过两样本MR分析，探究六种免疫相关疾病——1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、哮喘（Asthma）、重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）、子宫内膜异位症（Endometriosis）和特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP）与AD之间的遗传因果关系。

研究数据来源于公开GWAS数据库，涵盖欧洲人群样本。AD数据源自英国生物银行（UK Biobank），样本量达488,285，SNP数量为12,321,875；免疫疾病数据则来自Sakaue等人和D?nerta?等人的大规模研究。工具变量筛选采用基因组显著性阈值（P < 1×10^?5，哮喘为P < 5×10^?8），并通过连锁不平衡（LD）聚类（r2 < 0.001）和混淆因子排除确保IVs独立性。MR分析主要采用逆方差加权（IVW）法，辅以MR-Egger和加权中位数（Weighted Median, WM）法进行验证。敏感性分析包括Cochran’s Q检验（异质性评估）、MR-Egger截距检验（多效性检测）、MR-PRESSO（异常值剔除）和留一法分析。

研究结果

工具变量筛选

经过严格筛选，研究分别获得11、27、173、18、32和19个独立SNP作为T1DM、SLE、哮喘、MG、子宫内膜异位症和ITP的遗传工具变量。所有IVs的F统计量均大于10，表明工具变量强度可靠，能有效预测暴露因素。

免疫疾病与AD的关联分析

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  哮喘与AD：IVW分析显示哮喘与AD风险存在微弱负相关（OR = 0.996, 95% CI: 0.994–0.997, P = 0.001），但效应值极小，缺乏临床意义。MR-Egger（OR = 0.991, P = 0.003）和WM（OR = 0.994, P = 0.0008）结果一致。敏感性分析未发现显著异质性（Cochran’s Q P = 0.695）或多效性（MR-Egger截距 P = 0.094）。

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  其他免疫疾病与AD：T1DM（OR = 1.000, P = 0.830）、SLE（OR = 1.000, P = 0.724）、MG（OR = 1.000, P = 0.455）、子宫内膜异位症（OR = 0.999, P = 0.567）和ITP（OR = 0.999, P = 0.149）均未显示显著遗传关联。所有结果的95%置信区间跨越1，表明无统计学意义。

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  反向MR分析：AD对上述免疫疾病均无反向因果影响（方向性检验 P < 1×10^?10），进一步支持暴露-结局关系的单向性。

敏感性分析

留一法分析显示，剔除任意SNP均未导致结果显著变化，表明MR估计稳健。漏斗图对称分布提示无发表偏倚。MR-PRESSO未检测到异常值，多效性控制良好。

讨论

本研究通过MR方法系统评估了六种免疫相关疾病与AD的遗传关联。尽管哮喘与AD的关联达到统计学显著性，但其微弱效应值（OR = 0.996）难以支撑临床相关性。这一结果可能与哮喘患者的免疫调节机制有关：慢性炎症可能加速脑白质和灰质微观结构变化，类似衰老和神经退行性改变，但有效哮喘管理也可能通过控制炎症减缓认知衰退。此外，严重哮喘患者因长期暴露于高水平炎症介质，反而可能增加痴呆风险，提示疾病严重度和治疗状况对关联的影响。

对于T1DM，尽管胰岛素抵抗和血脑屏障（BBB）功能障碍被提出作为与AD共享的病理机制，但本研究未发现遗传证据支持这一假设。同样，SLE、MG、子宫内膜异位症和ITP与AD的关联缺乏遗传学支撑，此前观察性研究报告的关联可能受药物使用（如糖皮质激素）、病程长度或混杂因素影响。

本研究优势在于大样本量、多种MR方法验证及全面敏感性分析。但局限性包括：

1. 1.

   效应值较小，临床意义有限；

2. 2.

   依赖欧洲人群数据，推广性受限；

3. 3.

   未涵盖罕见变异或基因-环境交互作用；

4. 4.

   MR无法直接验证生物学通路。

结论

本研究提示哮喘可能与AD风险存在微弱负遗传关联，但无实际临床意义；其他五种免疫相关疾病（T1DM、SLE、MG、子宫内膜异位症、ITP）与AD无显著遗传因果关系。反向MR分析排除AD对免疫疾病的因果影响。未来需结合更大规模GWAS数据、多祖先人群队列及神经影像学、生物标志物纵向研究，进一步探索神经免疫互作的遗传机制。