肾脏功能与老年性白内障风险的因果关联：孟德尔随机化研究与生物信息学分析揭示新机制

本研究通过孟德尔随机化（MR）分析，首次发现尿白蛋白/肌酐比值（UACR）升高是老年性白内障的独立危险因素（IVW OR=1.29，P=0.016），且经多变量MR调整年龄、糖尿病、高血压等混杂因素后仍保持稳健。研究提示微量白蛋白尿患者应定期进行眼科筛查，为肾脏-眼轴疾病机制研究提供新方向。

　　

研究背景

老年性白内障和原发性开角型青光眼（POAG）是全球致盲的主要病因。慢性肾脏病（CKD）影响全球约10%人口，现有观察性研究显示肾功能障碍与眼部疾病存在关联，但结果存在矛盾。孟德尔随机化（MR）方法利用遗传变异作为工具变量，能有效规避观察性研究中的混杂和反向因果关系偏倚。

研究方法

研究采用双向单变量MR（UVMR）和多变量MR（MVMR）分析方法。肾脏功能指标包括CKD诊断、估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR），数据来自CKDGen联盟。老年性白内障和POAG数据源自FinnGen联盟（样本量分别为59,522病例/312,864对照和7,756病例/358,375对照）。工具变量选择遵循全基因组显著性（P<5×10^?8）、连锁不平衡剔除（r²<0.001）等标准。主要采用逆方差加权法（IVW），辅以加权中位数法和MR-Egger法。同时进行生物信息学分析，包括富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建。

研究结果

UVMR分析显示，遗传预测的UACR升高与老年性白内障风险增加显著相关（IVW OR=1.29，95% CI: 1.05-1.58，P=0.016），加权中位数法结果一致（OR=1.29，P=0.036）。未发现CKD或eGFR与白内障的因果关联，也未发现肾功能指标与POAG的因果关系。反向MR分析未显示白内障或POAG对肾功能的影响。

敏感性分析表明，MR-Egger截距检验未发现水平多效性（P>0.05），Cochran's Q检验提示多数比较存在异质性。经MR-PRESSO剔除异常值后，UACR与白内障的关联仍然显著（OR=1.33，P=0.004）。留一法分析和更严格工具变量阈值（P<1×10^?8）分析结果稳健。

MVMR分析显示，在调整eGFR、端粒长度（生物年龄标志物）、糖尿病、高血压和吸烟后，UACR与白内障的关联保持显著（调整后OR范围1.27-1.35，P均<0.05），证实UACR对白内障的独立因果效应。

生物信息学分析将UACR相关45个SNPs映射到241个基因。GO富集分析显示这些基因显著富集于透明质酸代谢过程、细胞对异生物刺激反应等生物学过程。KEGG通路分析提示视黄醇代谢、细胞色素P450异生物代谢和甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢通路显著富集。PPI网络分析识别出TGFB1、MUC1、CYP2A6、SCARB2、ITIH4和BDNF等枢纽基因。

讨论

本研究首次通过MR方法证实UACR与老年性白内障存在单向因果关系，而与POAG无因果关联。UACR反映肾小球滤过屏障损伤和微血管功能障碍，其与白内障的关联可能通过氧化应激和代谢紊乱机制介导。富集通路中，视黄醇代谢紊乱可能加剧晶状体氧化应激；细胞色素P450通路与白内障动物模型实验证据一致；甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢影响谷胱甘肽合成，后者是晶状体重要抗氧化剂。POAG病理涉及多因素机制，可能需特定风险因素共同作用。

研究优势包括大规模遗传数据、多种敏感性分析和MVMR验证。局限性包括CKD定义仅基于eGFR、样本限于欧洲人群、未分白内障亚型分析、可能存在残余多效性等。

结论

UACR升高是老年性白内障的独立危险因素，建议蛋白尿患者定期进行眼科筛查以早期发现和干预。研究为肾脏与眼部疾病关联提供了遗传学证据和机制见解。