德国内镜下乳头切除术(EP)临床趋势与医院死亡率全面分析：一项全国性研究揭示微创治疗壶腹肿瘤的真实世界结局

本刊推荐：本文基于德国联邦统计局2018-2022年标准化出院数据，首次系统性分析内镜下乳头切除术(EP)在德国的临床应用趋势与医院死亡率。研究显示EP年手术量从557例增至750例，总死亡率1.75%，明确高龄(>70岁达2.2%)、机械通气(42.5%)和急性肾衰竭(21.5%)为关键风险因素，为优化患者选择和围术期管理提供了重要循证依据。

　　

背景

涉及十二指肠主乳头的肿瘤在尸检系列中罕见（患病率0.04-0.12%），然而，由于人口老龄化和上消化道内镜检查的广泛应用，散发性乳头状肿瘤的诊断日益增多，常在早期无症状阶段被偶然发现。症状出现时通常与胰胆管梗阻相关（如黄疸或胰腺炎）。这些肿瘤按频率递减包括腺瘤、神经内分泌肿瘤、腺肌瘤或神经节细胞性副神经节瘤。鉴于腺瘤恶性转化率高达26-65%，大多数病例需要治疗。对于无或有限浸润的早期肿瘤，内镜下切除术（又称内镜下乳头切除术(EP)）是一种微创、有效且安全的治疗选择，可实现约80-90%的长期治愈率，复发率约12-33%，发病率和死亡率较低（分别为9.7-25%、0.09-0.3%）。相比之下，两种替代手术方式——外科乳头切除术(SA)和更根治性的胰十二指肠切除术(PD)——具有较高的发病率（SA 20-30%，PD 25-50%）和死亡率（SA 0-6%，PD 3-9%）。尽管EP具有更有利的风险效益比，现已成为手术的可行替代方案，但其仍与相当比例的操作相关不良事件(AEs)相关，即使在专科中心也是如此。最近的系统评价显示总体AE率为25%。EP的高操作发病率被认为与多种切除技术及围手术期措施有关。因此，该操作被列为4级ERCP手术，应在三级中心由受过高级ERCP和内镜切除技术培训的内镜医师执行，以确保患者获得最佳疗效和安全性。此外，应随时提供全面的胰胆外科和介入放射学支持以处理AEs。尽管近年来已发布首版指南，但由于缺乏高质量证据，许多问题仍未解答，包括最佳EP技术以及降低AEs和复发率的策略。此外，关于EP有效性和安全性的系统数据有限，德国完全缺乏系统收集的诊疗现实信息。

材料与方法

本研究旨在回顾性评估德国EP的医院死亡率和临床参数。分析基于2018年至2022年的标准化医院出院数据，这些数据由德国联邦统计局（威斯巴登）提供。通过OPS代码5-513.31识别2018年至2022年间符合条件的EP患者。胰管支架置入通过OPS代码5-526.e1识别。除EP外进行的 endoscopic mucosal resection (EMR) 通过OPS代码5-451.73识别。医院死亡率通过编码的出院类型“死亡”(entl_grd = 7)与其他出院类型的关系进行评估。还分析了住院时间（天）。性别、年龄、机械通气和治疗所在联邦州取自出院数据，“治疗年份”作为新变量计算。病变性质源自ICD代码D13.2、D13.3（良性病变）和C24.1（恶性病变）。乳头切除术并发症变量设计如下：穿孔(K631, K261, K262, K265, K266, K271, K272, K275, K276, T812)、胆道穿孔(K832)、出血(K922, T810, R58, D62)、急性胰腺炎(K85, K851, K8511, K858, K8581, K859, K8591)、胆管炎(K830, K8308, K8309)、急性肾衰竭(N17)。通过德国联邦统计局的远程数据访问使用SPSS和Excel进行分析。描述性分析基于交叉表。使用Pearson卡方检验比较二元变量（如医院死亡是/否）。使用Pearson R和线性回归分析因变量和自变量随时间的变化。所有统计检验均为双侧。p值< 0.05被认为具有统计学显著性。

结果

2018年至2022年德国内镜下乳头切除术的临床趋势

在5年观察期内，德国共进行了3366例EP。EP年数量随时间显著增加，从2018年的557例增至2022年的750例，反映了该技术在临床实践中的日益普及。恰好50%的手术(n = 1683)分别在男性和女性患者中进行。研究人群的平均年龄为67.43岁，而大多数患者(n = 1615)年龄在70岁以上。患者平均年龄在观察期内未发生显著变化。关于导致EP的潜在疾病病因，大多数病例(n = 2774)编码不充分。在正确编码的患者中，33.3%的患者(n = 197)患有恶性病变(C24.1)，66.7% (n = 395)患有良性病变(D13.2, D13.3)。不同地区进行的EP存在显著差异。每10万居民的EP总数在图林根州(6.3)、黑森州(5.8)和巴伐利亚州(5.6)最高，而在下萨克森州(2.5)、石勒苏益格-荷尔斯泰因州(2.2)或勃兰登堡州(1.7)则较少进行。

德国内镜下乳头切除术的医院死亡率

在2018年至2022年德国进行的所有3366例EP中，共有59名患者在住院期间死亡，导致医院死亡率为1.75%。接受EP的女性患者医院死亡率(2.0%)在数值上高于男性(1.5%)。就患者年龄而言，医院死亡率从<50岁患者的0.2%逐步上升至70岁以上患者的2.2%。就潜在疾病病因而言，恶性病变患者的医院死亡率(2.03%)在数值上高于良性病变患者(1.01%)。医院死亡率在5年观察期内无显著差异，范围从1.7%(2020年)到2.93%(2021年)。

围术期和术后并发症的发生率及其对医院死亡率的影响

为了更好地了解医院死亡率增加的潜在风险因素，接下来分析了一系列围术期和术后并发症。出血是最普遍的并发症，编码于16.8%的病例中。有趣的是，在接受联合EP和内镜下黏膜切除术(EMR)治疗涉及乳头的大型侧向发育型肿瘤(LST-P, n = 148, p < 0.001)的患者中，出血发生率(29.7%)显著更高。十二指肠(1.1%)和胆道(0.5%)穿孔仅在极少数病例中观察到。术后胰腺炎和胆管炎分别发生在13.2%和5.8%的EP中。代表临床严重程度或多器官功能障碍而非直接操作并发症的全身性并发症，如急性肾衰竭(ARF, 5.5%)或需要术后机械通气(MV, 2.6%)，则较少观察到。随后评估了每个围术期和术后并发症对医院死亡率的个体影响。虽然所有并发症均与医院死亡率显著增加相关，但观察到个体医院死亡率存在巨大异质性。因此，出血并发症使医院死亡率增至4.8%。十二指肠或胆道穿孔导致医院死亡率分别为13.5%和17.6%。术后胰腺炎仅将死亡率轻微增至2.9%，而胆管炎的存在与5.7%的医院死亡率相关。作为严重临床病程替代指标的全身性并发症分别导致21.5%(ARF)和42.5%(需要MV)的医院死亡率。

德国内镜下乳头切除术后的住院时间

EP的中位住院时间为8.71天。观察到从2018年8.84天到2022年8.44天的轻微下降趋势，而2020年的住院时间意外较高(9.04天)。男性(8.84天)和女性患者(8.58天)的住院时间相当。就患者年龄而言，住院时间逐步增加，从≤50岁患者的7.0天，到51至70岁患者的7.99天，直至>70岁患者的9.74天。恶性病变患者接受EP的平均住院时间(13.17天)显著高于良性病变患者(7.12天)。当比较有或无并发症患者的住院时间时，观察到每种并发症都导致住院时间显著增加。需要机械通气(35.3天)、十二指肠(30.2天)或胆道穿孔(27.0天)或发生急性肾衰竭(23.3天)被确定为住院时间最长的并发症。出血(14.4天)和胆管炎(17.4天)仍使平均住院时间翻倍，而术后胰腺炎(12.6天)仅与平均住院时间的轻微但仍显著的增加相关。

内镜下乳头切除术中胰管支架置入的普遍率及临床意义

现行指南推荐在EP后立即预防性置入主胰管(MPD)支架，旨在降低PEPP发生率，尽管支持此做法的证据力度中等。在本EP患者队列中，36.2%的患者编码了MPD支架置入。这一比例在5年观察期内保持不变。有趣的是，我们观察到有(13.31%)或无(13.12%)MPD支架置入患者的PEPP发生率相似。就医院死亡率而言，我们观察到MPD支架置入组有非显著性的较低医院死亡率趋势。MPD支架置入患者的总医院死亡率为1.4%，而无MPD支架置入患者的医院死亡率为1.95%。

讨论

散发性壶腹病变罕见但诊断日益增多，且具有相当大的癌变风险，大多数病例需要治疗。由于外科手术(SA和PD)具有显著的发病率和死亡率，EP于1980年代被引入作为微创内镜替代方案，尤其适用于手术风险高的患者。自1993年Binmoeller等人首次报道系列病例后，这种以治愈为目的的内镜方法日益突出。现行指南推荐EP作为无导管内扩展(IDE)壶腹腺瘤的一线治疗，并建议用于有限IDE(≤ 20 mm)和涉及乳头的大型侧向发育型肿瘤(LST-P)。尽管有这些推荐，人们对EP的安全性仍存担忧，因为文献描述了相对较高的并发症发生率。2020年发表的一项系统评价汇总了29项研究涉及1751名患者的数据，报告总体AE率为24.9%（95% CI 21.2% - 29.0%；I2 = 66%），主要归因于EP后胰腺炎(PEPP, 11.9%, 95% CI 10.4–13.6; I2 = 41%)和出血(10.6%, 95% CI 5.2–13.6; I2 = 61%)。穿孔和胆管炎分别报道于3.1%（95% CI 2.2–4.2; I2 = 17%）和2.7%（95% CI 1.9–4.0; I2 = 32%），而死亡率仅为0.3%。然而，考虑这些结果时，必须注意在分析的29项研究中，仅6项为前瞻性设计，25项为单中心研究。尽管纳入患者数量多且作者声明AEs的偏倚风险较低，但尚不清楚这些主要来自三级参考中心的数据是否可推广并适用于德国的EP结局。此外，我们对2018年至2022年德国进行的所有EP的系统分析反映了更广泛的中心纳入和通过管理编码更完整的事件捕获。

我们的研究首次提供了德国EP相关临床发展的数据，包括可靠确定医院死亡率和并发症发生率。从2018年到2022年，共进行了3366例EP，手术数量从557例逐年增加至750例。共有59名患者在住院期间死亡，代表1.75%的医院死亡率，且多年来保持稳定。根据我们的分析，增加死亡率的重要风险因素是高龄和围术期并发症的发生。就患者年龄而言，医院死亡率从50岁以下患者的0.2%逐步上升至70岁以上患者的2.2%。由于近半数接受EP的患者(n = 1615, 48%)处于高风险年龄组(>70岁)，在决定壶腹病变的治疗方案时，尤其是权衡EP与手术切除或观察时，应考虑年龄因素。这应在告知患者各治疗方案的优缺点时得到反映。鉴于大多数乳头状肿瘤进展缓慢以及操作相关风险，对于无症状的老年患者或有严重合并症的患者，单独观察可能是合适的。然而，对于不适合EP的有症状患者，应进行胆道引流，通常通过ERCP置入自膨式金属支架(SEMS)。

我们的研究还强调了并发症与操作相关死亡率之间的显著关联。当需要机械通气(MV)(42.5%)或发生急性肾衰竭(ARF)(21.5%)时死亡率最高，这是合理的，因为这些状况通常是临床状况恶化的结果，大多继发于操作直接引起的并发症。2.6%的病例需要MV，5.5%发生ARF。在直接操作相关并发症中，出血最常见，占16.8%，其次是PEPP(13.2%)、胆管炎(5.8%)和总穿孔率1.6%(十二指肠1.1%，胆道0.5%)。在这些并发症中，穿孔相关的死亡率最高（胆道17.6%，十二指肠13.5%），其次是胆管炎(5.7%)、出血(4.8%)和PEPP(2.9%)。虽然出血和PEPP这两种最常见的并发症死亡风险较低，但其风险不可忽视。该结果与Spadaccini等人的系统评价仅部分一致，后者同样显示出血和PEPP是最常见的并发症，但大多为轻度或中度严重程度。关于出血管理，例如，该研究表明很少需要侵入性 procedures 来控制出血（血管造影栓塞3.8%，手术0.6%）。并发症与死亡率之间是否存在相关性未涉及。

我们的分析只能有限地确定影响并发症发生率的因素。众所周知，出血是十二指肠内所有内镜切除术（如EP）最常见的并发症，出血率与病变大小相关。一项评估93名接受EP治疗患者结果的多中心前瞻性研究显示，术后总出血率为10%。平均病变大小为16 mm（范围4-40 mm），表明大多数病变可整块切除(en bloc)，导致相对较小的黏膜缺损。相比之下，乳头的侧向发育型肿瘤(LST-P，即壶腹腺瘤扩展超出壶腹隆起≥10 mm或具有壶腹外成分，涉及十二指肠壁，且大于乳头状腺瘤的大小)只能使用内镜下黏膜切除术(EMR)和EP的组合进行内镜下切除。Klein等人一项回顾性研究比较了125例LST-P与孤立性壶腹腺瘤的内镜切除术，报告LST-P的术中出血风险(50% vs. 24.7%, p = 0.003)以及延迟出血风险(25% vs. 12.3%, p = 0.08)更高。Sahar等人一项161名患者的回顾性队列研究也获得了类似结果，关于延迟出血(14% vs. 4%, p = 0.02)。与此一致，我们的数据显示，除EP外还接受EMR的患者(n = 148)与单独EP相比出血率显著更高(29.7% vs. 16.1%, p < 0.001)。

胰腺炎是EP继出血之后第二常见的并发症，我们研究中的发生率为13.2%。该发生率处于高风险ERCP后胰腺炎(PEP)患者的范围内，正如最近发表的一项包含145项RCT的大型meta分析所确定的（PEP发生率：高风险患者14.1%，总队列10.2%）。EP后胰腺炎(PEPP)如同ERCP后胰腺炎(PEP)，由胰管开口短暂水肿引起，在PEPP中由切割电流引起，可能导致主胰管(MPD)阻塞。为防止此情况，通常在肿瘤圈套器切除后立即进行预防性MPD支架置入。我们的数据显示，MPD支架置入与PEPP发生率显著降低无关(13.31 vs. 13.12%)。然而，不能从这些发现中得出结论认为EP期间不应进行MPD支架置入。有几项研究表明MPD支架置入的保护作用，并且ESGE明确推荐。2005年，Harewood等人发表了一项小型RCT（样本量19名患者），显示未支架组相比支架组PEPP发生率显著更高(33% vs. 0%, p = 0.02)。一项23项回顾性队列研究的系统评价和meta分析也发现了MPD支架置入保护作用的提示，尽管未能证明PEPP发生率的统计学显著降低(OR 0.71, 95%CI 0.36–1.40; p = 0.325)。相反，Spadaccini等人带有 pooled analysis 的系统评价再次显示了胰管支架置入保护作用的更强证据，因为影响PEPP发生的唯一因素是同次手术预防性胰管支架置入(OR-1.72, 95%CI-2.95 to-0.50; p = 0.006)。但是如何调和这些结果？首先，我们的研究无法确定EP、MPD支架置入和胰腺炎之间的时间关系。其次，混杂变量可能影响MPD支架置入降低PEPP风险的有效性。关于时间方面，我们从常规ERCP中了解到，如果预防性MPD支架置入要有效且安全，必须在同次手术中执行，尽可能无创伤，并至少放置12-24小时。此外，如果支架未自行脱落，必须在十天内移除以避免胰管损伤。然而，即使是支架移除也可能罕见地引起胰腺炎。我们的数据集无法提供这些方面的信息。尽管很可能大多数执行EP的德国中心遵循这些支架置入实践，但在某些情况下，支架可能在PEPP发作后放置——可能高估了MPD支架置入与PEPP之间的关联。其中一个原因可能是长期以来的假设，即MPD支架置入可能对早期急性胰腺炎有益。然而，由于证据有限，目前不推荐在此情况下使用。关于MPD支架置入有效性的潜在混杂因素包括已被证明可降低PEP风险因此在EP中常用的措施。根据包括RCT的meta分析，MPD支架置入、直肠NSAIDs（如双氯芬酸或吲哚美辛）和大容量水化都对PEP有保护作用，这就是为什么它们被指南推荐。每种方法都有效，并且可能存在累加效应。例如，一项RCT的二次分析发现，失败的MPD支架置入增加了PEP风险，但这被直肠吲哚美辛所减轻。Elmunzer等人最近发表的一项RCT为1950名PEP高风险患者提供了证据，表明在直肠吲哚美辛给药基础上加用MPD支架置入有益处。该试验表明，单独使用吲哚美辛在预防PEP方面不如联合策略有效(14.9% versus 11.3%)。尽管缺乏这些预防策略在EP中的直接评估，但其有效性很可能可转移，因为EP通常涉及ERCP。由于这些措施是广泛接受的推荐，易于应用且禁忌症少，假定其在德国中心广泛使用。因此，联合使用（例如吲哚美辛加水化）于支架置入失败的患者可能会减弱可观察到的MPD支架益处。

为了充分评估EP治疗壶腹病变的价值，需要与替代治疗策略进行比较。然而，没有设计良好的EP vs. 手术(SA, PD)的前瞻性研究。只有少数研究回顾性比较了内镜和外科技术。这些研究揭示了不同的纳入标准、结果和手术方法。最近发表的一项系统评价和meta分析因此分析了EP、SA和PD的结果，显示EP的汇总总体并发症率为24.7%（19.8–29.6%，I2 = 86.4%），SA为28.3%（19.0–37.7%，I2 = 76.8%），PD为44.7%（37.9–51.4%，I2 = 0%）。AEs仅在EP和PD之间存在统计学差异(p = 0.049)。作者未评估住院时间或死亡率，因为这些数据很少被报道。然而，仅就安全性考虑手术，文献报道壶腹和壶腹周围肿瘤PD后的发病率在26.7%至50.6%之间，死亡率在8.9%至9.7%之间。相比之下，考虑到我们研究的结果，该系统性地评估了5年期间的大型EP队列，必须注意EP是一个相对安全的手术。

除了已经提到的那些，我们的研究还有几个数据库分析研究固有的局限性。最重要的是，没有关于编码质量的信息，并且数据库不受医院间系统质量控制。诊断使用ICD-10代码编码，这可能导致某些诊断的错误分类和编码不足。然而，我们认为高错误率不太可能，因为诊断仅由三个ICD代码相对明确地分类（D13.2：良性肿瘤：十二指肠，D13.3：良性肿瘤：小肠其他和未特指部分，C24.1：恶性肿瘤：肝胰壶腹）。即使在编码操作时，我们也认为错误率很低，因为EP只有一个代码(5-513.31)。不良事件如出血和胰腺炎是基于ICD-10编码识别的。然而，详细的临床信息——如出血的输血需求或胰腺炎的严重程度分级——不可用，限制了与其他使用临床定义的研究的比较。

作者贡献

SHL、JK和TE设计了研究；SHL和TE撰写了提案并与德国联邦统计局协调远程数据访问；TE和SHL进行了统计分析；SHL、TE和JK生成了图和表。CR、AM、AK和TL提供了智力输入。JK、SHL和TE起草了手稿；所有作者批准了手稿的最终版本。