红细胞奇数链脂肪酸与心脏代谢疾病风险的前瞻性研究及荟萃分析新证据

本期推荐一项关于奇数链脂肪酸（OCFA）与心脏代谢疾病（CMD）风险的重要研究。针对亚洲人群OCFA膳食来源不明及与CMD关联证据不足的问题，研究人员开展了一项基于中国嘉道理生物库（CKB）的前瞻性队列研究并结合更新荟萃分析。结果显示红细胞15:0和17:0水平与较低缺血性心脏病（IHD）和糖尿病风险显著相关，且OCFA除乳制品外还与全谷物和鱼类摄入相关。该研究为OCFA作为跨膳食模式的生物标志物及其心脏代谢保护作用提供了新证据。

　　

在当今全球疾病负担中，心脏代谢疾病（cardiometabolic diseases, CMD）包括糖尿病、缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）和脑卒中，已成为导致死亡和残疾的主要原因。尽管已有大量研究探讨饮食因素与CMD风险的关系，但自我报告式的膳食评估存在较大测量误差，迫切需要找到客观可靠的生物标志物来更准确评估膳食摄入与健康结局的关联。

奇数链脂肪酸（odd-chain fatty acids, OCFAs），尤其是十五烷酸（15:0）和十七烷酸（17:0），长期以来被视为乳制品脂肪摄入的生物标志物。在西方人群中的多数研究表明，较高的OCFA水平与较低的心血管疾病和糖尿病风险相关。然而，这些研究大多基于乳制品消费量较高的西方人群，而在亚洲人群（如中国）中，乳制品消费量普遍较低，OCFA的主要膳食来源以及它们与CMD的关联仍不明确。此前有限的亚洲研究结果并不一致，甚至相互矛盾，例如一项日本研究发现OCFA与鱼类摄入相关性更强且与糖尿病无关，而一项中国研究却报告了正相关关系。更重要的是，尚无研究系统评估OCFA与心血管疾病风险在亚洲人群中的关联。

为填补这一证据空白，由孙亮、徐熙明、杜怀东、陆玲等作者共同领导，并由中国嘉道理生物库（China Kadoorie Biobank, CKB）协作组和脂肪酸与结局研究联盟（Fatty Acids and Outcomes Research Consortium, FORCE）参与的大规模研究应运而生。该研究基于CKB队列的第二次重复调查数据，旨在：（1）探究中国成年人红细胞OCFA的膳食相关性；（2）评估OCFA与CMD事件风险的前瞻性关联；（3）通过更新荟萃分析，将本研究结果与既往研究进行比较整合。该研究成果已于2025年发表在《European Journal of Preventive Cardiology》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究基于中国嘉道理生物库（CKB）的第二次重复调查（2013-2014年），纳入8185名无CMD病史的参与者，平均年龄58.1岁；采用气相色谱法检测红细胞脂肪酸组成，以占总脂肪酸百分比表示OCFA水平；膳食摄入数据通过食物频率问卷（FFQ）收集；通过链接至死亡和疾病登记系统及医疗保险数据库，追踪新发糖尿病、IHD和脑卒中事件；使用Cox比例风险模型计算风险比（HR），并进一步整合33项前瞻性研究进行荟萃分析。

膳食相关性分析：OCFA的区域差异与膳食来源

研究发现，红细胞OCFA水平存在明显的地区差异，中位总OCFA水平在0.268%至0.378%之间，其中青岛（沿海城市）最高，四川（内陆农村）最低。与西方人群不同，在中国这项低乳制品消费人群中，OCFA不仅与乳制品摄入（r=0.08~0.14）相关，还与小麦（r=0.11~0.21）和粗粮呈正相关，与红肉（r=-0.19~-0.23）和大米摄入呈负相关。值得注意的是，OCFA的主要膳食相关性因地区而异：在乳制品摄入较高的城市（如哈尔滨），OCFA与乳制品相关性最强；在鱼类消费高的沿海城市（如海口），OCFA与鱼类摄入显著相关；而在内陆农村地区（如甘肃、河南），OCFA则与红肉摄入呈负相关。每日摄入超过200克乳制品的参与者，其15:0、17:0和总OCFA水平分别比不消费者高15%、5%和6%；每日摄入超过150克鱼类的参与者，这些指标也分别高出6%、5%和5%。

OCFA与心脏代谢疾病风险的前瞻性关联

中位随访4.8年期间，共记录到950例CMD事件，包括387例IHD、127例糖尿病和459例脑卒中。多因素调整分析显示：较高水平的15:0与较低IHD风险显著相关（最高vs最低三分位组调整后HR=0.72, 95% CI: 0.59-0.89, P_trend=0.02），但与糖尿病、脑卒中或其亚型无显著关联。17:0则与较低IHD风险（HR=0.69, 0.56-0.86, P_trend=0.009）和糖尿病风险（HR=0.41, 0.27-0.62, P_trend<0.001）均显著相关，与脑卒中无显著关联。总OCFA与IHD和糖尿病风险均呈显著负相关。这些关联在进一步调整收缩压、BMI、LDL-C、空腹时间、主要食物组摄入以及其他脂肪酸后仍稳健。然而，与OCFA相关的食物组本身（如乳制品、粗粮、鱼类）与CMD风险无显著关联，仅粗粮与缺血性脑卒中风险呈边界显著负相关（P_trend=0.04），突显了生物标志物相对于自我报告膳食评估的优势。

亚组分析表明，15:0与IHD的关联在女性中更为显著（交互作用P<0.05），但地理区域或乳制品消费模式并未显著改变OCFA与IHD或糖尿病的关联。

更新荟萃分析证实OCFA的保护性关联

通过系统检索和筛选，研究共纳入33项前瞻性研究（包括FORCE联盟的16项），加上CKB研究，总计涵盖112,193名参与者。荟萃分析结果显示：每10-90百分位间距的增加，15:0与糖尿病风险降低显著相关（RR=0.74, 95% CI: 0.68-0.80），与脑卒中风险降低也相关（RR=0.90, 0.82-0.99），但与IHD无关（RR=0.96, 0.89-1.05）；17:0则与糖尿病（RR=0.65, 0.61-0.71）和IHD（RR=0.87, 0.77-0.97）风险降低显著相关，与脑卒中无显著关联。亚组分析显示，15:0与IHD的负关联在女性中更强，且存在地区、随访时间和生物标志物检测基质间的异质性。尽管研究间存在异质性，但未发现明显的发表偏倚。

研究结论与意义

本研究首次在亚洲低乳制品消费人群中系统揭示了红细胞OCFA的多种膳食来源（包括乳制品、鱼类和全谷物）及其与CMD风险的前瞻性负关联，特别是在IHD和糖尿病方面。更新荟萃分析进一步证实了这些关联在全球不同人群中的普遍性，尤其是17:0与糖尿病和IHD风险的负相关关系最为一致和显著。

研究的深远意义在于：首先，它扩展了OCFA作为膳食生物标志物的范畴，表明其在低乳制品摄入人群中也具有重要价值，并可反映多种健康膳食模式（如高纤维、高鱼类摄入）。其次，研究结果为OCFA可能具有的直接心脏代谢保护作用提供了支持。可能的生物学机制包括OCFA的抗炎特性（如降低 leptin 和 PAI-1 水平）、改善胰岛素敏感性和β细胞功能、以及通过调节肠道微生物群（如增加双歧杆菌丰度）和代谢途径（如作为丙酸盐前体参与肝脏从头合成）来改善血糖和血脂代谢。最后，研究发现OCFA相关的食物组本身与CMD风险无显著关联，而生物标志物OCFA却显示出显著关联，这突出了在营养流行病学研究中采用客观生物标志物的重要性，以减少膳食测量误差的影响。

本研究也存在一些局限性，包括相对较短的随访时间可能无法完全排除反向因果关系，仅一次生物标志物测量无法反映长期暴露变化，以及膳食和生活方式因素存在测量误差。此外，由于缺乏合适的遗传工具变量，目前尚无法进行孟德尔随机化分析来推断因果关系。

总之，该研究提供了强有力的证据，表明无论主要膳食来源如何，较高水平的OCFA（尤其是17:0）与较低的CMD风险相关。这些发现表明，OCFA不仅是一个可靠的膳食摄入生物标志物，其本身也可能在心脏代谢健康中扮演有益角色。未来的研究应致力于开展干预性试验以证实其因果关系，并深入探索其背后的生物学机制，从而为制定精准的膳食建议和预防策略提供科学依据。