海马体积调节了脑脊液生长相关蛋白43与老年人情景记忆表现之间的关系

《Advanced Robotics》：Hippocampal volume moderates the association between cerebrospinal fluid growth-associated protein 43 and episodic memory performance in older adults

认知衰退|阿尔茨海默病|神经退行性变|生物标志物|海马体体积|GAP-43|调节作用|事件记忆|MRI|诊断

　　### 研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种以进行性神经退行性病变特征的疾病，主要表现为记忆功能的衰退、大脑灰质萎缩以及病理特征如淀粉样蛋白-β斑块、磷酸化tau蛋白和神经元功能障碍。随着人口老龄化加剧，AD的研究变得尤为重要，因为它不仅影响患者的生活质量，还对家庭和社会带来沉重的负担。记忆功能的衰退，尤其是情景记忆的受损，是AD早期诊断的重要指标之一。因此，识别与情景记忆相关的生物标志物，对于理解AD的发病机制、早期检测和干预具有重要意义。

本研究聚焦于两种生物标志物：脑脊液中的生长相关蛋白43（CSF GAP-43）和海马体积。GAP-43是一种重要的突触蛋白，参与神经元的发育和记忆功能的维持。尽管在动物模型中，GAP-43的过度表达与记忆功能障碍相关，但关于其在人类中的具体作用，尤其是与情景记忆的关系，仍存在一定的争议。此外，海马体积的减少与AD的进展密切相关，特别是总海马体积和其子区的萎缩，被认为是AD早期神经解剖学变化的重要标志。

本研究旨在探讨GAP-43与海马体积在情景记忆表现中的作用，以及两者是否存在交互作用。通过分析586名老年受试者的脑脊液数据、磁共振成像（MRI）数据和神经心理学测试结果，我们希望揭示GAP-43与海马体积在情景记忆表现中的独立或协同影响。这一研究不仅有助于加深对AD病理生理机制的理解，也为临床诊断和治疗提供了新的视角。

### 研究方法

本研究的数据来源于阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库。ADNI自2003年起，作为一项公共-私人合作项目，旨在通过整合MRI、正电子发射断层扫描（PET）、生物标志物和临床及神经心理学评估，探索轻度认知障碍（MCI）和早期AD的进展。研究中采用的标准化流程和质量控制措施确保了数据的可靠性和一致性。

#### 参与者

研究对象是从ADNI-GO和ADNI-2项目中选取的586名年龄在55至90岁之间的老年人，平均年龄为72.6岁，平均受教育年限为16.1年，女性占比为46%。所有参与者均通过了ADNI的纳入和排除标准，确保样本的代表性。排除标准包括除AD以外的其他神经系统疾病和已知的脑结构异常。

#### 脑脊液GAP-43

脑脊液GAP-43的检测采用的是自建的酶联免疫吸附测定（ELISA）方法，由瑞典哥德堡大学临床神经化学实验室进行。该方法在ADNI项目中经过验证，确保了检测的准确性和可靠性。

#### 海马体积

参与者完成了全脑MRI扫描，使用3特斯拉磁共振仪进行，遵循标准化协议和质量控制流程。海马体积数据由ADNI数据库提供，采用FreeSurfer图像分析套件进行处理。该套件包括运动校正、非脑组织去除、Talairach转换、强度归一化、拓扑修正以及皮质下白质和深灰质结构的分割。每项扫描均根据FreeSurfer定义的图谱进行分割，以确保不同组别之间的可比性。此外，研究中还考虑了右侧和左侧海马子区体积，并进行了颅内体积校正，以提高测量的准确性。

#### 情景记忆评估

情景记忆评估采用了一系列标准化的神经心理学测试，包括Rey听觉词语学习测试、阿尔茨海默病评估量表的认知子量表、逻辑记忆I和II测试，以及来自简易精神状态检查（MMSE）的三个词语回忆项目。这些测试被验证为适用于ADNI人群，能够全面评估情景记忆功能。

#### 控制变量

为了减少混杂因素的影响，研究模型中控制了年龄、性别、受教育年限、APOE-ε4基因型和淀粉样蛋白-β/tau/神经变性（ATN）状态。APOE-ε4基因型被认为是AD风险的重要遗传因素，而ATN状态则反映了AD的病理特征。所有变量在分析前均进行了标准化处理，以确保数据的可比性。

#### 统计分析

研究采用了分层线性回归分析，以评估GAP-43和海马体积对情景记忆表现的独立影响，以及两者之间是否存在交互作用。模型分为四个步骤：第一步控制人口学变量和ATN状态；第二步加入GAP-43；第三步加入海马子区体积；第四步加入GAP-43与海马体积的交互项。通过这些步骤，研究可以更清晰地识别各变量对情景记忆的贡献，并探讨其潜在的相互作用。

### 研究结果

#### 样本特征

参与者的特征如表1所示，其中586名老年个体被纳入最终分析样本。平均年龄为72.6岁，平均受教育年限为16.1年，女性占比为46%。所有参与者均通过了ADNI的纳入和排除标准，确保了研究的严谨性。

#### GAP-43与情景记忆的关系

研究结果显示，GAP-43与情景记忆表现之间存在负相关关系。在控制人口学变量和ATN状态后，GAP-43对情景记忆的解释力为1.15%。值得注意的是，这种负相关关系在海马体积较低的个体中更为显著，而在海马体积较高的个体中则不显著。这一发现表明，GAP-43可能在某些特定的海马体积范围内对情景记忆表现产生更大的影响。

#### 海马体积对情景记忆的影响

海马体积的减少与情景记忆功能的下降密切相关。总海马体积、子区体积（包括齿状回、下托、内侧下托和CA1）均对情景记忆表现有显著的正向影响。具体而言，总海马体积对情景记忆的解释力为11.09%，而齿状回体积的解释力为7.46%。这些结果支持了海马体积作为情景记忆功能的重要指标的观点。

#### 交互作用分析

进一步的交互作用分析表明，GAP-43与海马体积之间存在显著的交互效应。在海马体积较低的个体中，GAP-43对情景记忆的负向影响更为明显。然而，在海马体积较高的个体中，这种影响则不显著。这一发现提示我们，GAP-43与海马体积的协同作用可能在特定的病理背景下更为重要。

#### ATN分组的影响

研究还探讨了ATN分组对GAP-43与情景记忆关系的影响。结果显示，AD病理组（AD continuum）的个体中，GAP-43与情景记忆的关系最为显著，而在无AD病理组中则不显著。这表明，GAP-43可能在AD的病理过程中扮演重要角色，特别是在存在AD病理特征的情况下。

### 讨论

本研究的结果为理解AD的病理生理机制提供了新的视角。首先，GAP-43与情景记忆表现之间的负相关关系表明，GAP-43可能作为突触功能障碍的生物标志物。这种关系在海马体积较低的个体中更为显著，提示GAP-43可能在某些特定的病理背景下对情景记忆产生更大的影响。

其次，海马体积的减少与情景记忆功能的下降密切相关。总海马体积和其子区体积均对情景记忆表现有显著的正向影响，这与既往研究一致。然而，研究还发现，CA1体积对情景记忆的解释力相对较低，这可能与FreeSurfer分割方法的局限性有关。CA1体积的测量在某些情况下可能受到分割误差和解剖边界模糊的影响，因此在分析中需要谨慎对待。

此外，研究还探讨了GAP-43与海马体积的交互作用。结果表明，GAP-43与海马体积的交互效应在多个子区中显著，而在CA1子区中不显著。这一发现可能与CA1在AD病理过程中的特殊性有关，例如其在神经纤维缠结中的优先受累。因此，尽管CA1体积与情景记忆相关，但其与GAP-43的交互作用可能不如其他子区显著。

研究的局限性主要包括样本的高教育水平和种族/民族同质性，这可能影响结果的普遍性。此外，研究采用了横断面设计，无法得出因果关系的结论。MRI技术在海马子区分割方面存在一定的挑战，包括小体积、解剖边界模糊和分割误差。这些因素可能影响研究结果的准确性。

尽管存在上述局限性，本研究仍具有重要的意义。首先，研究探讨了特定认知领域的功能，如情景记忆，这有助于理解AD不同阶段的病理变化。其次，研究使用了综合评分，以提高情景记忆评估的可靠性。最后，研究还考虑了GAP-43与海马体积的潜在交互作用，为AD的多因素研究提供了新的思路。

### 结论

综上所述，本研究的结果表明，GAP-43与情景记忆表现之间存在显著的负相关关系，尤其是在海马体积较低的个体中。这些发现支持了GAP-43作为情景记忆功能的生物标志物的潜力，特别是在AD早期阶段。此外，海马体积的减少可能与GAP-43的升高协同作用，导致情景记忆功能的进一步下降。因此，GAP-43和海马体积的联合分析可能为AD的早期诊断和干预提供新的依据。

本研究的成果不仅加深了我们对AD病理机制的理解，还为临床实践提供了重要的参考。未来的研究可以进一步探索GAP-43与其他生物标志物之间的关系，以及其在不同阶段的AD中的作用。此外，开发更可靠的血清生物标志物可能有助于提高研究的临床实用性。总之，本研究为AD的生物标志物研究和情景记忆功能的评估提供了新的视角和方法。