综述：乳酸化修饰作为肿瘤代谢与表观遗传交叉调控节点的研究进展与治疗前景

本综述系统阐述了乳酸化修饰（Lactylation）作为连接肿瘤代谢重编程（Warburg效应）与表观遗传调控的关键节点，深入探讨了其“书写-擦除-识别”（writer-eraser-reader）分子机制、肿瘤特异性功能（如免疫抑制微环境重塑、治疗抵抗）及靶向策略（代谢抑制剂、表观调控剂、联合免疫疗法），为克服肿瘤耐药性和改善免疫治疗提供了新视角。

　　

乳酸化作为代谢-表观遗传交叉调控的核心节点

乳酸化（Lactylation）是一种新兴的蛋白质翻译后修饰（PTM），其本质是乳酸衍生的乳酰基团共价结合到蛋白质的赖氨酸残基上。这一发现于2019年的修饰方式，彻底改变了人们对乳酸的传统认知——乳酸不再仅是糖酵解的终末代谢废物，而是直接连接细胞代谢状态与基因表达或蛋白质功能的关键分子桥梁。在肿瘤中，乳酸化修饰通过将异常的代谢信号转化为可遗传的表观遗传信息，在肿瘤发生、进展、免疫逃逸和治疗抵抗中扮演着核心角色。

分子机制与调控网络：书写、擦除与识别的精密协作

乳酸化过程由一个精密的调控网络控制，其核心成员包括：

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  书写酶（Writers）：负责催化乳酸化修饰。例如，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）在表皮生长因子受体（EGFR）激活的ERK信号通路作用下发生磷酸化，进而核转位并与组蛋白乙酰转移酶KAT2A形成复合物。该复合物中，ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶将乳酸转化为乳酰辅酶A，而KAT2A则作为乳酰转移酶催化组蛋白H3的乳酸化，从而激活Wnt/β-catenin和NF-κB等致癌通路，并上调PD-L1表达。
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  擦除酶（Erasers）：负责去除乳酸化修饰。它们主要是去乙酰化酶家族的成员，展现出“酶共享”特性。例如，SIRT1可通过去乳酸化调控PTBP1的稳定性；SIRT3主要调控线粒体蛋白的去乳酸化，如在肝癌中去乳酸化YAP可抑制其核转位；组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC2也被证实是组蛋白去乳酸化酶。
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  阅读器（Readers）：负责识别乳酸化修饰并介导下游功能，其具体成员的鉴定仍是当前研究的重点和难点。

功能上，乳酸化修饰因其底物不同而呈现差异：

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  组蛋白乳酸化（如H3K18la、H3K9la）主要通过重塑染色质结构来调控基因转录。其功能具有细胞类型特异性，例如在M1巨噬极化后期，H3K18la驱动抗炎基因Arg1的表达；而在结直肠癌中，H3K18la富集于RUBCNL基因启动子区激活其转录，诱导自噬体成熟并导致对贝伐珠单抗的抗药性。
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  非组蛋白乳酸化则通过改变蛋白质构象、稳定性或相互作用来影响蛋白功能。例如，LDHA的Y239位点乳酸化增强其催化活性；MRE11的K673位点乳酸化促进其DNA结合能力，增强同源重组修复（HRR）；乳酸化还能稳定HIF1α并激活VEGF等基因促进肿瘤血管生成；METTL3的K18位点乳酸化增强其m6A修饰活性，激活JAK-STAT3通路。

此外，乳酸化与其他PTM（如乙酰化、甲基化、泛素化）存在复杂的交互作用（Crosstalk），共享的催化酶和底物赖氨酸位点使得解析乳酸化的特异性功能面临巨大挑战。

跨癌种的功能特性：一张错综复杂的网络

乳酸化的促癌效应具有显著的肿瘤类型特异性，其机制与肿瘤微环境特征、代谢表型和遗传背景密切相关。

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  结直肠癌（CRC）：缺氧通过上调LDHA等糖酵解关键酶促进乳酸积累，进而依赖EP300催化活性驱动组蛋白乳酸化（如H3K18la），激活RUBCNL转录，从而促进自噬并介导贝伐珠单抗耐药。PCSK9通过调控乳酸化和相关分子信号通路促进上皮-间质转化（EMT），并驱动M2巨噬细胞极化，塑造免疫抑制微环境。
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  胃癌（GC）：组蛋白H3K18la与转录因子Creb1及其共激活因子Ep300结合，上调B7-H3表达，抑制CD8⁺T细胞比例和细胞毒性，促进免疫逃逸。高乳酸化评分与M2巨噬细胞浸润增加和PD-1抑制剂反应率降低相关。
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  肝癌（HCC）：p300对PDHX（Lys 488）的乙酰化破坏丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）组装，导致丙酮酸氧化受阻和乳酸大量产生，进而驱动组蛋白H3K56乳酸化。乳酸还对YAP进行K102位点乳酸化，激活其转录活性。在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，NUPR1的乳酸化通过抑制ERK/JNK通路促进M2极化。
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  非小细胞肺癌（NSCLC）：H3K18la直接激活YTHDF2、POM121等癌基因转录。YTHDF2通过稳定SFRP2等m6A修饰靶标促进肿瘤糖酵解和干性。H3K18la还能通过POM121-MYC轴上调PD-L1表达。在EGFR-TKI耐药模型中，NNMT/ALDH3A1/乳酸/NNMT形成正反馈环，驱动耐药。
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  胶质母细胞瘤（GBM）：乳酸驱动组蛋白乳酸化，激活IL-10、CD47等免疫抑制基因表达，抑制T细胞功能和巨噬细胞吞噬。乳酸化还通过修饰XRCC1（K247la）增强DNA修复、通过H3K9la诱导LUC7L2表达导致MLH1内含子滞留（ impairing MMR）等方式，介导对替莫唑胺（TMZ）和放疗的抵抗。
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  膀胱癌（BCa）：circXRN2通过激活Hippo通路抑制H3K18la和下游LCN2表达，发挥抑癌作用。H3K18la通过激活YBX1/YY1转录因子促进顺铂耐药。H3K18la还通过激活PRKN基因表达促进M2巨噬细胞极化。
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  卵巢癌（OC）：乳酸化通过组蛋白（H3K18la, H3K9la）或非组蛋白（RAD51K73la）修饰，激活同源重组修复（HRR）基因（RAD51, BRCA2）或耐药基因（RAD23A），导致对铂类药物或尼拉帕利的耐药。乳酸化还通过上调PD-L1（肿瘤细胞）和CCL18（TAMs）表达促进免疫抑制。
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  肾细胞癌（RCC）：乳酸化修饰MDH2、LDHA等代谢酶，增强TCA循环效率和Warburg效应。乳酸积累还诱导组蛋白和YTHDC1等RNA结合蛋白乳酸化，稳定促癌mRNA。FKBP10促进乳酸产生和组蛋白乳酸化，形成正反馈环。
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  胰腺癌（PDAC）：基于SLC16A1等基因的乳酸化相关预后特征可预测总生存期和免疫状态。SLC16A1通过乳酸转运调控乳酸化，其下调可抑制肿瘤进展。乳酸还通过EP300催化NMNAT1的K128位点乳酸化，增强其核定位和酶活，维持核NAD⁺补救途径。
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  乳腺癌：KCNK1上调激活LDHA，增加乳酸产生和H3K18la，刺激原癌基因表达。H4K12la抑制SLFN5表达，减少凋亡。乳酸化通过调控c-Myc、SRSF10等影响剪接，促进增殖存活。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，癌相关成纤维细胞（CAFs）通过组蛋白乳酸化增强ZFP64表达，抑制铁死亡并导致多柔比星耐药。

乳酸化与肿瘤微环境的交叉调控

肿瘤微环境（TME）中独特的代谢景观（Warburg效应导致乳酸积累）为乳酸化发生创造了理想条件，而乳酸化又主动重塑TME，形成一个自我延续的恶性循环。

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  代谢重编程驱动并受控于乳酸化：Warburg效应导致TME中乳酸大量积累，为乳酸化提供充足底物。乳酸化又能反向调控代谢通路，形成反馈调节。例如，在胰腺癌中，H3K18la激活ACAT2转录促进胆固醇合成，肿瘤源性胆固醇通过小细胞外囊泡（sEVs）转移至TAMs，强化其M2极化；这些M2 TAMs分泌的IL-6又进一步刺激肿瘤细胞糖酵解。乳酸化的PYCR1通过H3K18la修饰激活IRS1表达，增强PI3K/AKT/mTOR信号，驱动葡萄糖摄取。在肝癌中，ALDOA的K230和K322位点乳酸化削弱其与DDX17的结合，释放DDX17对干性相关基因的调控功能。
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  乳酸化调控免疫细胞功能：
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    T细胞功能耗竭：在头颈鳞癌（HNSCC）中，高乳酸TME升高CD8⁺T细胞内H3K9la水平，激活IL-11转录并启动JAK2/STAT3通路，损害CD8⁺T细胞杀伤能力。
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    巨噬细胞极化：在M2型TAMs中，H3K18la激活ARG1、IL-10等抗炎基因转录。在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞源性乳酸诱导巨噬细胞中RIG-I的K188位点乳酸化，抑制NF-κB招募至Nlrp3启动子。乳酸化的NUPR1通过抑制ERK/JNK通路维持TAMs的M2表型。
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    调节性T细胞（Treg）稳定性：在肝癌中，乳酸诱导MOESIN的K72位点乳酸化，增强其与TGF-β受体I的相互作用，激活SMAD3通路促进Treg分化和功能。

乳酸化与肿瘤治疗抵抗的关联机制

乳酸化通过多种途径导致肿瘤对化疗、靶向治疗和免疫治疗产生抵抗，成为治疗失败的关键因素。

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  化疗抵抗：在膀胱癌中，H3K18la激活YBX1和YY1转录，促进顺铂损伤相关基因表达。在卵巢癌中，H3K9la和RAD51K73la激活HR修复基因（RAD51, BRCA2）导致铂类耐药。在结直肠癌干细胞（CCSCs）中，H4K12la上调铁死亡相关基因GCLC，抑制铁死亡。在胶质母细胞瘤中，H3K9la通过诱导LUC7L2表达导致MLH1内含子滞留，削弱错配修复（MMR）功能，介导替莫唑胺（TMZ）耐药。
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  靶向治疗抵抗：在结直肠癌中，组蛋白乳酸化激活RUBCNL转录，促进自噬体成熟，导致贝伐珠单抗耐药。在ALDH1A3^hi GBM中，乳酸积累诱导XRCC1的K247位点乳酸化，增强其核转位和DNA修复能力。在肝癌中，乳酸化修饰IGF2BP3，增强其与PCK2、NRF2 mRNA的结合，重编程丝氨酸代谢和抗氧化防御系统，导致仑伐替尼耐药。
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  immunotherapy抵抗：在NSCLC中，H3K18la通过POM121-MYC轴上调PD-L1；APOC2的K70位点乳酸化稳定该蛋白，触发脂解和Treg积聚。在胃癌中，癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌LOX诱导糖酵解和乳酸堆积，通过H3K18la介导PD-L1转录。在肝癌中，肿瘤源性乳酸促进TAMs组蛋白乳酸化，上调NUPR1。肿瘤源性乳酸还诱导自然杀伤（NK）细胞乳酸化，损害其细胞毒性。在脑肿瘤浸润中性粒细胞中，缺氧驱动CD71⁺亚群糖代谢增强，乳酸诱导组蛋白乳酸化调控精氨酸酶-1表达。在CAR-T治疗中，细胞内乳酸积累通过H3K18la上调CD4⁺T细胞和巨噬细胞中CD39、CD73、CCR8的表达。

靶向乳酸化的治疗策略与研究进展

针对乳酸化的治疗策略主要聚焦于代谢干预和表观遗传调控。

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  代谢干预：抑制乳酸产生或摄取可有效逆转乳酸化介导的恶性表型。例如，2-DG抑制糖酵解，减少乳酸积累和组蛋白乳酸化，从而下调肝癌中ESM1的促癌作用。MCT1抑制剂（如AZD3965）可抑制乳酸摄取，抑制前列腺癌中HIF1α乳酸化介导的KIAA1199驱动血管生成。一些干预策略还能调节免疫感知，如抑制乳酸化可阻止cGAS的降解，恢复干扰素产生。
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  表观遗传调控：p300/CBP是缺氧诱导乳酸化（KL-la）的关键催化酶。SIRT家族蛋白（SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6）是重要的去乳酸化酶。SIRT2抑制METTL16的乳酸化促进铜死亡；SIRT3去乳酸化CCNE2诱导肝癌细胞凋亡，去乳酸化PDHA1和CPT2激活氧化磷酸化，去乳酸化ROCK1恢复NK细胞毒性；SIRT1介导PTBP1去乳酸化抑制胶质瘤糖酵解；SIRT6减少ALKBH5乳酸化限制抗病毒反应。GCN5在卵巢癌中催化H3K9la促进铂类耐药。HDAC1/2作为去乳酸化酶，其下调会导致H3K18la积累（如胰腺癌）。

临床转化与挑战

乳酸化研究的临床转化面临诸多挑战，包括检测技术灵敏度不足、特异性“阅读器”鉴定困难、与其他PTM的交叉调控网络不明、缺乏组织特异性标志物、抑制剂脱靶效应以及不同癌种间的异质性等。

未来研究应致力于开发高灵敏度检测技术、鉴定特异性阅读器、阐明交叉调控网络、发现组织特异性标志物、研发高选择性抑制剂，并依据肿瘤异质性制定个性化治疗策略。最具前景的近期应用在于联合治疗，将乳酸化抑制剂（如LDHA抑制剂、去乳酸化酶激动剂）与免疫检查点阻断、化疗或靶向药物联用，有望克服耐药性，改善患者预后。

结论

乳酸化修饰作为代谢与表观遗传之间的关键交叉节点，为癌症治疗提供了新视角。随着机制研究的深入和技术创新的持续，靶向乳酸化的治疗策略有望在克服当前治疗瓶颈方面取得突破，为生物标志物开发和联合治疗开辟新途径，为改善癌症患者预后带来新希望。