免疫检查点抑制剂联合疗法治疗≥75岁转移性肾细胞癌患者的真实世界疗效与安全性：多中心回顾性分析

本研究通过多中心回顾性分析揭示：针对≥75岁转移性肾细胞癌（mRCC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法（IO+IO及IO+TKI）在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面与非老年患者相当，但IO+TKI方案在老年组中因不良事件（AEs）导致的治疗中断率显著更高，提示需要个体化治疗策略和精细的剂量管理。

　　

1 引言

全球人口老龄化进程加速，预计到2050年≥65岁人口比例将翻倍。日本作为老龄化程度最高的国家之一，2024年≥65岁和≥75岁人口比例分别达29.3%和16.8%。日本癌症登记数据显示，2020年肾癌新发病例约2.9万例，其中肾细胞癌（RCC）占多数，≥75岁患者比例高达44.4%。因此，老年RCC患者的治疗策略需慎重考量。

免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法通过改善转移性肾细胞癌（mRCC）患者的生存率和缓解率，彻底改变了一线治疗格局。CheckMate 214试验证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（IO+IO）疗效优于舒尼替尼。此外，ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（IO+TKI）方案的生存获益已被广泛报道，多种方案已成为治疗选择。然而，ICI联合疗法在老年患者中的安全性和有效性仍存争议。由于临床试验中老年患者比例较低（如CheckMate 214试验中≥70岁患者仅占17.4%），且真实世界中RCC患者平均年龄比临床试验患者大6.49岁，导致真实世界与试验数据存在年龄差异。免疫衰老特征包括T细胞功能受损和炎症环境改变，可能降低ICI疗效。因此，评估老年患者的治疗结局并与非老年患者比较至关重要。

2 材料与方法

本研究经名古屋市大学医学院伦理审查委员会批准（批准号：60-19-0196），遵循《赫尔辛基宣言》指南。这项回顾性研究纳入2018年9月至2024年6月在名古屋市大学医院及7家附属机构接受一线IO+IO或IO+TKI治疗的156例mRCC患者。根据全球肾癌诊断中位年龄75岁的报告，将患者分为老年组（≥75岁，n=49）和非老年组（<75岁，n=107）。RCC诊断经经验丰富的病理学家组织学分析确认。ICI联合疗法的选择经主治医师与其他泌尿科医师讨论，并依据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险分类综合考虑患者特征。所有 favorable-risk 患者均接受IO+TKI治疗。基线评估包括病史、人口统计学、体格检查、卡氏功能状态（KPS）、未调整年龄的查尔森合并症指数（CCI）及血尿检验。治疗反应根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估。毒性根据常见不良事件评价标准5.0版（CTCAE v5.0）分级，特别分析治疗开始后前两个月内发生的不良事件（AEs）。TKI给药剂量和持续时间均被评估，相对剂量强度（RDI）计算为实际给药剂量与计划最大剂量之比。

统计分析方法：分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量采用Mann-Whitney U检验，并以四分位距（IQR）报告。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）采用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析。风险比（HR）和95%置信区间（CI）通过Cox比例风险模型计算。所有p值均为双侧，统计学显著性设定为p<0.05。使用EZR软件进行统计分析。为确保基线平衡和比较IO+IO与IO+TKI组的治疗结局，排除了IMDC favorable风险患者。

3 结果

3.1 患者特征

患者基线特征见表1。ICI联合疗法开始后的中位随访时间在老年组和非老年组分别为13.9和25.9个月（IQR：6.5–32.2 vs. 8.1–34.3个月，p=0.19）。老年组中，24例（49%）接受IO+IO，25例（51%）接受IO+TKI；非老年组中，66例（62%）和41例（38%）分别接受IO+IO和IO+TKI（p=0.14）。各IO+TKI方案细节见补充表S1。

3.2 抗肿瘤疗效

两组客观缓解率（ORR：47% vs. 59%，p=0.43）和疾病控制率（DCR：86% vs. 83%，p=0.65）相当。最佳治疗反应无显著差异（p=0.10）。

分方案分析显示：IO+IO方案中，ORR（39% vs. 46%，p=0.57）和DCR（76% vs. 78%，p=0.73）无组间差异；而IO+TKI方案中，老年组ORR显著较低（55% vs. 81%，p=0.04）。老年组内，IO+IO与IO+TKI的缓解率相当（ORR：39% vs. 55%，p=0.30；DCR：78% vs. 95%，p=0.11）。

PFS（中位数：15.5 vs. 17.0个月；HR：1.07；95% CI：0.66–1.75，p=0.78，图1A）和OS（未达到 vs. 52.2个月；HR：1.17；95% CI：0.64–2.16，p=0.61，图1B）均无显著组间差异。排除favorable-risk患者后的比较（补充图S1）及按治疗方案分层的分析（补充图S2）结果一致。亚组分析（图2）显示：老年组中，IO+IO与IO+TKI的PFS（HR：1.49；95% CI：0.61–3.64，p=0.38，图2A）和OS（HR：1.14；95% CI：0.41–3.16，p=0.65，图2B）无显著差异；非老年组中，IO+TKI的PFS显著更好（HR：2.37；95% CI：1.11–5.10，p=0.03，图2C），但OS无差异（HR：1.23；95% CI：0.52–2.90，p=0.65，图2D）。

3.3 不良事件

不良事件（AEs）发生率在老年组和非老年组分别为76%和74%（p=0.82），≥3级AEs发生率为39% vs. 35%（p=0.61）。IO+IO方案中，因AEs导致的治疗中断率（25% vs. 20%，p=0.59）和类固醇使用率（29% vs. 30%，p=0.92）无组间差异；而IO+TKI方案中，老年组因AEs中断治疗率显著更高（60% vs. 32%，p=0.02）。尽管两组初始TKI剂量（p=0.13，图3A）和RDI（p=0.92，图3B）无差异，但老年组从开始治疗至因AEs中断的时间显著更短（中位数：10.4 vs. 68.9个月；HR：2.53；95% CI：1.18–5.43，p=0.78，图3C）。15例中断治疗的老年患者中，12例（80%）经历多种AEs。详细AEs谱见补充表S2。

早期AEs（治疗头两个月内）与OS的关联分析显示：IO+IO方案中，发生免疫相关AEs（irAEs）或AEs与较长OS相关（HR：0.41，95% CI：0.20–0.81，p=0.01，补充图S3A）；IO+TKI方案中无显著关联（HR：0.64，95% CI：0.24-1.72，p=0.38，补充图S3B）。老年患者中虽未达统计学显著性，但呈现类似趋势：IO+IO组（HR：0.39，95% CI：0.09–1.67，p=0.19，图4A）和IO+TKI组（HR：0.52，95% CI：0.13–2.10，p=0.36，图4B）。

4 讨论

本研究揭示，老年与非老年mRCC患者在PFS、OS和AEs发生率上无显著差异，表明经适当管理后，ICI联合疗法对老年患者有效。治疗决策不应仅基于年龄，而应考虑各方案特性。

聚焦IO+IO，两组缓解率（ORR、DCR）相似，且irAEs发生率和严重程度、因irAEs中断治疗率均相当。这些真实世界结果与日益增多的证据一致：CheckMate 214试验的年龄分层分析虽未明确显示IO+IO对老年患者OS优于舒尼替尼，但其条件OS表明该方案有助于长期结局；IMDC真实世界数据也强调ICI联合疗法的生存获益在≥70岁患者中依然保持，年龄不应作为唯一决策因素；多项研究证实IO+IO在老年患者中疗效不逊于年轻患者。

IO+TKI队列中，老年组ORR有低于非老年组趋势，但缓解持续时间（DOR）近乎相同，OS、PFS无显著差异。AEs总发生率虽相似，但老年组因AEs中断治疗率更高，中断时间更短，且初始TKI剂量和RDI无组间差异。这表明老年患者即使接受相同初始TKI剂量，也可能因AEs更早停药，故较非老年患者更大幅度的TKI减量或有助于维持治疗。多项IO+TKI临床试验的亚组分析提示，≥75岁患者接受阿维鲁单抗联合阿昔替尼的生存获益与65-74岁患者相当；帕博利珠单抗联合阿昔替尼较舒尼替尼延长≥65岁患者的PFS和OS。但真实世界研究较少，Iinuma等报道≥70岁患者中位PFS显著短于<70岁患者，但该研究样本量较小（51例），需更多研究明确老年患者IO+TKI治疗的最佳管理。

Kaymakcalan和Donskov等发现年龄是TKI单药治疗中因AEs中断的预测因子。Carina等则报道，老年患者治疗中断和剂量减少增加虽导致TKI剂量显著较低，但不影响总体疗效，表明靶向治疗的临床获益源于持续药物暴露而非绝对剂量。这些TKI单药研究与本研究的IO+TKI联合治疗结果存在共通性，凸显剂量管理（包括TKI减量）的重要性。近期提出的“低起始、慢调整”（SLGS）策略建议老年实体瘤患者以低于标准剂量起始治疗，以降低毒性而不影响生存。本研究提示，IO+TKI治疗mRCC时，SLGS策略或有助于减轻毒性、延长一线治疗持续时间。

既往报道显示，irAEs发生或因irAEs中断治疗并不负面影响OS。irAEs早期发生可能反映免疫激活，甚至延长OS。本研究IO+IO方案结果支持该观点。尽管老年患者数据有限、差异未达显著，但irAEs存在提示OS潜在获益。而IO+TKI方案中无显著关联，可能与TKI相关AEs较多有关，凸显AEs的临床意义及进一步研究的必要性。

既往研究表明，IO+TKI较IO+IO有更优PFS但OS相似。IO+TKI的PFS优势源于肿瘤免疫与血管生成的相互作用，抗血管生成治疗可能增强ICI疗效。而IO+IO虽PFS较差，但OS不劣于IO+TKI，原因包括：潜在持久长期反应和更佳治疗无间隔生存、ICI联合疗法后血管内皮生长因子-TKIs的持续疗效、以及PFS并非OS的完美替代指标。本研究在非老年队列中呈现类似结果，但提示该趋势在老年患者中或减弱，可能与老年组IO+TKI因AEs中断治疗率更高相关。这些发现对老年患者治疗决策具重要启示，但样本量小限制了统计效能，结果需谨慎解读。

本研究存在若干局限：首先，样本量小且为回顾性研究。各IO+TKI方案患者数尤其有限，但老年患者IO+TKI治疗的实时数据稀缺，凸显本研究价值。其次，方案选择无明确标准，由主治医师决定，尤其IO+TKI方案选择缺乏统一性，此类偏倚在回顾性真实世界研究中无法避免。第三，老年评估数据不足，故以KPS和CCI作为替代指标。第四，所有mRCC参与者均为日本人，ICI联合疗法的临床结局可能受地域和种族影响，患者偏倚无法控制。需更大规模研究验证。

总之，本研究结果表明，≥75岁mRCC患者的免疫联合治疗结局不逊于<75岁患者。IO+IO和IO+TKI是截然不同的治疗模式，理解其特性对正确选择和管理至关重要。ICI联合疗法即使是老年患者也是一种有效治疗选择。