生命早期听力损失引发持续性认知障碍：人类数据与环境干预小鼠模型的证据

本研究发现生命早期听力损失（HL）通过诱导海马神经炎症、Tau蛋白磷酸化（P-Tau Ser396）、突触完整性受损（SYN1/PSD95/Snap25下调）及神经发生减少，导致持续性认知障碍。环境 enrichment（EE）干预可改善小鼠认知功能，为临床早期干预提供重要依据。

　　

1 引言

生命早期听力损失（HL）作为常见的神经发育障碍，影响约3.1%的3-19岁儿童群体。除已知的语言沟通与社会化功能受损外，关键发育窗口期的听力缺失可能对大脑结构与认知功能产生长期影响。尽管成人年龄相关性听力损失与认知衰退及痴呆风险增加存在明确关联，但儿童期听力损失对神经认知功能的长期影响机制尚未明确。

早期经验对大脑发育具有塑造作用。儿童期作为神经可塑性高峰阶段，听力损失可能破坏记忆与学习相关关键脑区的成熟进程。神经影像学研究显示，听力损失个体存在脑体积缩小、白质完整性降低等结构性改变，这些变化可能与认知处理速度减缓相关。此外，听力损失还与神经退行性疾病标志物Tau蛋白病理存在关联。

动物模型研究进一步证实，噪声或耳毒性药物诱导的耳蜗损伤会损害海马功能、减少神经发生，并伴随空间记忆缺陷。然而，关于生命早期听力损失是否导致持续性认知功能障碍与海马神经病理改变的研究仍显不足，这一知识缺口限制了针对听力损失相关认知风险的早期干预策略开发。

本研究通过临床与临床前实验相结合的方式，首次在年轻成年人群中评估童年期严重听力损失者的认知表现，并利用早发性感音神经性听力损失小鼠模型，探究海马区小胶质细胞激活、Tau蛋白磷酸化、神经发生与突触密度等变化，同时验证环境 enrichment（EE）干预对认知缺陷的改善作用。

2 方法

2.1 临床研究

研究于2024年9月至12月期间在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展前瞻性观察研究。纳入18-40岁人群，包括正常听力者与18岁前发生听力损失需行人工耳蜗植入术者。所有受试者均完成中文版蒙特利尔认知评估（MoCA）与数字符号替换测试（DSST），并在隔音室内进行纯音听阈测定。

2.2 动物研究

采用昆明雄鼠（P7日龄）建立感音神经性听力损失模型：实验组连续7天皮下注射新霉素（200 mg/kg），对照组注射等量生理盐水。于P30与P120时间点进行听觉脑干反应（ABR）测试、被动回避实验（PAT）和Y迷宫测试评估认知功能。通过免疫组化检测海马齿状回双皮质素（DCX）与离子钙结合适配分子1（Iba1）表达，Western blot分析突触相关蛋白（Snap25、SYN1、PSD95）、Tau5与磷酸化Tau（Ser396位点）及炎症因子（IL-1β、TNF-α）表达，qRT-PCR验证炎症因子mRNA水平。环境 enrichment干预组从P12至P120每日进行2小时多维环境暴露（含跑轮、梯具、迷宫等可变玩具）。

3 结果

3.1 听力损失与人类认知障碍关联

200名受试者分析显示，听力损失组MoCA评分中位数显著低于正常听力组（23.5 vs. 26.2, p<0.001），DSST评分亦显著降低（43.7 vs. 51.2, p<0.001）。多因素逻辑回归证实听力损失（OR=1.010）、年龄增长（OR=1.071）与低教育水平（受教育年限<9年，OR=10.721）是认知障碍的独立风险因素。

3.2 小鼠模型验证听力损失诱导认知缺陷

新霉素诱导的听力损失小鼠在P30时ABR阈值显著升高，且P120时进一步加剧。行为学测试显示，P30时两组小鼠在被动回避实验潜伏期与Y迷宫自发交替率无显著差异；至P120时，听力损失组进入暗室潜伏期显著缩短（17.04±1.735 s vs. 33.17±7.05 s, p=0.025），Y迷宫正确交替率显著降低（56.00%±2.24 vs. 65.38%±2.99, p=0.021），表明工作记忆出现进行性损伤。

3.3 海马神经炎症与小胶质细胞激活

qRT-PCR与Western blot结果显示，听力损失小鼠海马区IL-1β与TNF-α在P30时即显著升高（mRNA水平：IL-1β 1.51±0.13倍, p=0.019；TNF-α 2.41±0.31倍, p=0.046），P120时进一步加剧（IL-1β 4.44±0.21倍, p=0.004；TNF-α 7.45±1.23倍, p=0.006）。Iba1免疫组化显示听力损失组齿状回小胶质细胞激活区域面积在P30（15.85±1.03% vs. 10.12±1.33%, p=0.027）与P120（10.97±0.68% vs. 6.29±0.26%, p=0.003）均显著扩大，证实神经炎症随病程进展而恶化。

3.4 Tau蛋白磷酸化积累

Western blot分析发现，听力损失组磷酸化Tau（Ser396）在P30时即显著升高（0.97±0.03 vs. 0.35±0.02, p<0.0001），总Tau蛋白（Tau5）水平无变化；P120时P-Tau持续累积（1.17±0.17 vs. 0.54±0.13, p=0.042），表明Tau异常磷酸化是听力损失相关认知损伤的早期分子事件。

3.5 神经发生减弱与突触完整性受损

DCX免疫荧光显示P120时听力损失组未成熟神经元数量显著减少（586.82±48.26 vs. 1085±61.64, p=0.003），树突分支缩短。突触蛋白表达分析发现P30时Snap25已显著降低（0.50±0.03 vs. 1.12±0.09, p=0.003），至P120时Snap25（0.79±0.07 vs. 1.16±0.04, p=0.009）、SYN1（0.59±0.01 vs. 0.87±0.08, p=0.023）与PSD95（0.78±0.06 vs. 1.11±0.02, p=0.007）均显著下调，提示突触结构与功能进行性损害。

3.6 环境 enrichment改善认知功能

环境 enrichment干预显著提升听力损失小鼠Y迷宫自发交替率（68.30%±3.48 vs. 55.20%±2.59, p=0.007），但对被动回避实验潜伏期无显著影响，表明其主要改善海马依赖的短期记忆而非长期记忆功能。

4 讨论

本研究通过临床与基础实验双重验证，揭示生命早期听力损失导致持续性认知障碍的核心机制涉及海马Tau蛋白磷酸化、神经发生抑制、突触完整性破坏及神经炎症激活等多路径协同作用。值得注意的是，分子层面病理改变（如P-Tau累积、Snap25下调）早于行为学认知缺陷表现，提示海马损伤的潜在超前性。

环境 enrichment干预部分逆转认知损伤的现象，与临床发现高教育水平具有保护效应相呼应，共同支持认知储备理论在听力损失人群中的适用性。尽管人类研究中未发现听力损失持续时间与认知障碍的显著关联（可能与临床干预措施混淆效应有关），小鼠模型中明确显示的进行性认知衰退警示早期干预的紧迫性。

研究局限性包括临床样本量有限、动物模型未能完全模拟人类听力康复过程等。未来需深入探究听力损失引发Tau磷酸化、突触蛋白调控异常及神经炎症级联反应的具体分子通路，并系统解析环境 enrichment改善认知功能的神经生物学基础（如突触可塑性、神经发生与炎症调控机制）。

5 结论

生命早期听力损失通过诱导海马多路径病理改变导致持续性认知障碍，环境 enrichment干预可部分改善认知功能。该发现强调儿童听力筛查与早期干预的重要性，并为开发神经可塑性增强策略提供理论依据。