综述：抑郁症中的微生物群-肠-脑轴：解析关系与治疗机遇

本综述系统探讨了微生物群-肠-脑轴（MGBA）在抑郁症发病机制中的核心作用，揭示了肠道菌群通过神经（5-HT、GABA）、内分泌（HPA轴、SCFAs）及免疫（IL-6、TNF-α）三条通路影响大脑功能，并深入评述了益生菌、粪菌移植（FMT）及人工智能辅助干预等靶向MGBA的创新治疗策略，为抑郁症的微生物组诊断和个体化治疗提供了前沿视角。

　　

引言

抑郁症（尤其是重度抑郁症MDD）是一种致残性精神疾病，以持续情绪低落、兴趣丧失、认知障碍和自杀倾向为特征，严重影响患者社会功能和生活质量。世界卫生组织（WHO）早在2008年就将MDD列为全球疾病负担的第三大原因，全球每年约有2.8亿人受影响，其中70万人死于自杀。COVID-19大流行进一步加剧了这一问题。

尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，如氟西汀、舍曲林）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs，如文拉法辛、度洛西汀）等一线抗抑郁药广泛使用，但它们往往起效延迟（通常4–6周），且可能引起性功能障碍、体重增加和胃肠道紊乱等不良反应。超过三分之一的患者对这些治疗反应不佳，这凸显了对抑郁症潜在病理生理学理解的不完整以及寻找替代治疗靶点的迫切性。

治疗MDD的挑战引发了对微生物群-肠-脑轴（MGBA）日益增长的兴趣，这是一个理解该疾病和探索新干预措施的潜在机制。MGBA的概念历经数十年研究演变而来，从早期发现肠脑激素相互作用，到目前将肠道微生物组视为神经精神健康的关键调节器。人类肠道微生物组由数万亿微生物组成，充当“第二大脑”，通过多种途径影响中枢神经系统（CNS）。肠道菌群失调指的是肠道微生物数量和功能的显著变化，可通过MGBA显著影响宿主生理，导致帕金森病、自闭症、双相情感障碍和精神分裂症等疾病。

在MDD中，临床和临床前研究均显示抑郁状态下微生物组成发生变化。来自抑郁个体的粪菌移植（FMT）可在动物中诱导出抑郁样行为，而某些益生菌则显示出缓解抑郁症状的前景。当前研究已确定肠道微生物通过MGBA影响抑郁的三个关键途径：免疫调节（如细胞因子释放）、内分泌调节（如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性）和神经信号传导（如迷走神经通讯和神经递质调节）。这一不断发展的MGBA框架凸显了肠道微生物在管理抑郁方面的诊断和治疗潜力，将靶向微生物群的干预措施定位为抗抑郁药物开发的有前途途径。

肠道菌群失调与抑郁症

肠道微生物组已成为抑郁症发生和发展的关键因素，越来越多的证据支持其通过各种机制影响心理健康。临床前和临床研究均表明，肠道微生物组可通过MGBA调节大脑功能和行为。

临床前研究中，慢性不可预知轻度应激（CUMS）模型通过让动物经历一系列不可预测的轻度应激源来诱导与压力相关的行为，模拟抑郁症症状。在经受CUMS的小鼠中，肠道微生物组发生显著改变，包括变形菌门（Proteobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）增加，而有益细菌如双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）和乳杆菌科（Lactobacillaceae）减少。值得注意的是，将来自CUMS小鼠的粪便微生物移植（FMT）给健康受体，成功复制了抑郁表型，建立了肠道菌群失调与抑郁之间的直接联系。

慢性社交挫败应激（CSDS）是另一个常用的研究抑郁的动物模型，专门针对导致抑郁行为的心理和社会压力源。在该模型中，小鼠遭受 dominant同种动物的反复社交欺凌，诱导严重的心理压力，导致持续的行为改变。暴露于CSDS的小鼠表现出显著的肠道菌群失调，其特征是α多样性减少和乳酸杆菌（Lactobacillus）丰度显著下降。

母幼分离（MS）模型涉及幼崽与母亲互动的早期剥夺，会诱导核心抑郁表型，如快感缺乏、探索行为减少和发育成熟过程中兴趣减弱。新兴研究表明，MS导致小鼠肠道微生物组成发生显著变化，这些变化似乎介导了与早期生命压力相关的神经精神效应。

习得性无助（LH）模型是研究抑郁症的另一个广泛认可的动物模型。研究表明，LH小鼠肠道微生物多样性显著降低，有益细菌如乳杆菌科（Lactobacillaceae）和狭义梭菌目（Clostridiales incertae sedis）减少。除了LH模型，其他方法如药物治疗和手术干预也用于诱导啮齿类动物抑郁。

除啮齿类动物外，非人灵长类动物也因其在生理、认知能力、神经解剖、社会复杂性、繁殖和发育方面与人类高度相似而被用于建立抑郁模型。在自然表现出抑郁样行为的雌性食蟹猴中，观察到厚壁菌门（Firmicutes）的特征性失调。

临床研究方面，大量研究强调了MDD个体与健康对照之间肠道微生物组成的显著差异，强调了MGBA在抑郁症病理生理中的关键作用。在健康个体中，肠道微生物组主要由厚壁菌门（79%）、拟杆菌门（17%）、放线菌门（3%）、变形菌门（0.9%）和疣微菌门（0.1%）组成。然而，在MDD患者中报告了显著的微生物组改变，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和Alistipes丰度增加，同时粪杆菌属（Faecalibacterium）水平降低，这与抑郁症状的严重程度相关。

随后的荟萃分析证实了这些发现，显示MDD患者中粪球菌属（Coprococcus）和粪杆菌属（Faecalibacterium）水平持续降低。此外，益生菌干预已被证明可显著缓解抑郁症状，支持了调节微生物组治疗抑郁症的潜力。

MGBA在抑郁症发病机制中的作用

肠道微生物组与抑郁症之间的关系近年来受到越来越多的关注，研究工作旨在揭示连接这两者的复杂机制并确定潜在的治疗途径。肠脑轴是胃肠道和中枢神经系统之间的双向通讯网络，对维持生理稳态至关重要。肠道微生物组在该轴中扮演核心角色，通过多种信号通路影响大脑功能。

当前研究表明，肠道微生物组通过三个主要机制影响抑郁障碍的发生和进展：神经信号传导、内分泌调节和免疫调节。这些通路有助于改变大脑功能和情绪调节，为靶向肠道微生物组治疗抑郁症提供了新的见解。

在神经信号方面，MGBA中的神经信号网络在促进肠脑之间的快速通讯中起着至关重要的作用。该网络整合了肠神经系统（ENS）、迷走神经和脊神经，每部分都有助于调节肠脑信号通路和神经精神障碍（包括抑郁症）的病理生理。ENS是一个复杂而庞大的神经网络，嵌入胃肠道内，不仅调节肠道环境，还与CNS共享神经递质。

迷走神经是MGBA的另一个关键组成部分，尤其是在抑郁症的背景下。它代表了微生物信号到达大脑最直接的途径之一。值得注意的是，Bravo等人的早期工作表明，口服鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）可缓解小鼠应激诱导的抑郁样行为，而在迷走神经切断术后该效应被阻断，强调了迷走神经在微生物介导的信号传导中的核心作用。

神经递质是神经通讯的基本介质，其失调是抑郁症发病机制的关键因素。大多数当代抗抑郁疗法靶向调节突触神经递质浓度。其中，血清素（5-HT）缺乏与情绪障碍密切相关，肠道微生物组对5-HT水平有显著影响。肠道微生物组可以通过调节5-HT的产生来影响情绪状态。

除血清素外，肠道微生物组还影响其他神经递质如γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺和乙酰胆碱的合成，所有这些都对情绪调节至关重要。拟杆菌属（Bacteroides）编码谷氨酸脱羧酶（GAD），这是一种参与GABA合成的关键酶。双歧杆菌属（Bifidobacterium）和乳杆菌属（Lactobacillus）菌株也被证明可以合成GABA。

在内分泌调节方面，HPA轴是一个核心的神经内分泌系统，在调节机体对应激的反应中起着至关重要的作用，并通过双向相互作用与MGBA紧密相连。HPA轴功能失调常见于抑郁症个体，其特征是促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌升高，血浆皮质醇浓度增加，以及负反馈机制破坏。

除了GABA信号传导，肠道微生物组还可以通过短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸等微生物代谢物影响肠内分泌细胞。SCFAs是细菌通过部分难消化多糖（如膳食纤维和抗性淀粉）发酵产生的，是最重要的微生物代谢物之一。主要的SCFAs——乙酸、丙酸和丁酸——占总SCFA产量的95%以上。

此外，肠道微生物组显著影响胆汁酸代谢，特定细菌如梭菌属（Clostridium）和拟杆菌属（Bacteroides）能够合成次级胆汁酸。临床和动物研究揭示了胆汁酸与抑郁障碍之间令人信服的关系。

肠道微生物组通过将色氨酸代谢为吲哚及其衍生物，在抑郁症的发病机制中起着至关重要的作用。肠道微生物拥有多种催化酶，将色氨酸转化为几种吲哚代谢物，包括吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乙醛（IAld）、吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-乳酸（ILA）。越来越多的证据将这些吲哚代谢物与抑郁相关的行为变化联系起来。

在免疫调节方面，最近的研究越来越强调免疫系统激活与抑郁症发作之间的联系，表明炎症在其病理生理中起着至关重要的作用。与抑郁症有关的关键促炎细胞因子包括IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、IL-1ra、转化生长因子-β和C反应蛋白（CRP）。这些细胞因子的调节通过一个复杂的免疫信号网络进行，该网络整合了肠道、大脑和全身循环中的先天性和适应性免疫反应，从而促进了免疫功能、肠道微生物组和抑郁症之间的相互作用。

炎症影响抑郁症的核心机制之一是肠道通透性改变，通常称为肠漏综合征（LGS）。LGS源于肠道微生物组失调、上皮损伤和肠道屏障功能受损，这些共同导致了神经炎症——抑郁症发病机制中的关键驱动因素。

肠道微生物组-免疫-胶质细胞轴的概念也被提出，为理解肠道微生物组与大脑中胶质细胞之间的双向通讯提供了更深入的见解。胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，已被证明在抑郁症的发展中起重要作用。

免疫细胞，特别是巨噬细胞，也在抑郁症的病理生理中扮演关键角色。巨噬细胞是先天免疫反应的核心，并激活适应性免疫，包括T淋巴细胞分化为促炎和抗炎亚群。在抑郁症的背景下，Th17和Treg细胞之间的平衡——两种不同的T细胞亚群——受到了关注。

肠道微生物组在抑郁症治疗中的治疗潜力

MGBA在调节神经功能和心理健康方面起着关键作用，越来越多的证据支持其参与抑郁症的病理生理和治疗。与人类遗传学的静态性质不同，肠道微生物组是一个高度动态、不断进化且多样化的生态系统，对外部各种影响有反应。这种可塑性为旨在恢复微生物组内部平衡以改善心理健康结果的干预治疗提供了机会。

最近的研究强调了通过各种方法调节肠道微生物组的潜力，例如饮食干预、施用益生菌、益生元、合生元和后生元，以及使用FMT。这些策略可以促进肠道微生物组发生有益转变，进而对抑郁所涉及的肠脑信号通路产生积极影响。通过将这些调节微生物组的策略与传统的抗抑郁疗法相结合，通过靶向微生物组和CNS的更全面方法，在提高抑郁症治疗功效方面具有重大前景。

在药物干预方面，药理学干预仍然是抑郁症治疗的基石，口服抗抑郁药是最常用的方式。这些药剂可以对肠道微生物组产生直接和间接的影响，改变其组成和功能。抗抑郁药，如SSRIs、三环类抗抑郁药（TCAs）和SNRIs，已被证明以各种方式改变微生物的多样性和组成。

相反，肠道微生物组可以影响抗抑郁药的药代动力学和药效学。肠道细菌可能通过酶促机制调节这些药物的代谢，这会影响其治疗功效和毒性。例如，Klünemann等人证明，肠道细菌如唾液链球菌（Streptococcus salivarius）和大肠杆菌IAI1可以增强SNRI文拉法辛的生物积累，潜在地降低其生物利用度和治疗效果。

在饮食干预方面，肠道微生物组的组成和功能对饮食影响高度敏感，这反过来可以显著影响心理健康结果，包括抑郁症。越来越多的证据支持饮食干预通过调节肠道微生物组在预防和管理抑郁症方面可以发挥关键作用的观点。研究表明，健康的饮食模式可以增强心理健康，而不良的饮食选择会加剧抑郁症状。

西方饮食是现代饮食习惯的象征，通常以高消费超加工食品、红肉、精制糖和反式脂肪为特征，同时缺乏水果、蔬菜和全谷物。这种饮食模式与肠道微生物组的几种有害影响有关，包括微生物多样性减少、致病菌丰度增加和促进全身炎症，所有这些都与抑郁风险升高有关。

相比之下，地中海饮食因其对抑郁症的保护作用而受到广泛关注。这种饮食富含水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和橄榄油，适量摄入鱼类和禽类，已被证明可以降低抑郁症状的发生率和严重程度。

此外，来自挪威和日本等国的饮食，富含ω-3多不饱和脂肪酸、全谷物、橄榄油、大豆产品和低脂乳制品，也与抑郁风险降低有关。ω-3脂肪酸的摄入尤其与肠道微生物组组成的有益变化和神经炎症的减少有关，进一步支持了饮食模式可以调节肠道健康和心理健康的观点。

在微生态制剂方面，微生态制剂包括活菌、非活菌及其代谢物，包括益生菌、益生元、合生元和后生元。这些药剂因其调节肠道微生物组、促进有益微生物生长、抑制病原菌和维持肠道稳态的能力而受到关注。最近的研究强调了微生态制剂影响肠脑相互作用以缓解抑郁症状的潜力，将其定位为一种有前途的抑郁症辅助治疗方法。

益生菌是微生态制剂中的关键群体，因其治疗各种病症（包括抑郁症）的潜力而获得广泛认可。它们主要通过MGBA发挥作用，通过减少全身炎症、修复肠道屏障和减轻神经炎症来影响大脑功能。

益生元被定义为选择性发酵的化合物，可带来健康益处，包括低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉和其他可溶性纤维等物质。这些化合物通过促进有益细菌的生长间接影响肠道微生物组。有证据表明，益生元可能通过调节肠道微生物组来缓解抑郁症状。

益生菌和益生元之间的协同作用导致了合生元的开发，它结合了两种成分以增强治疗效果。合生元通过调节肠道微生物组成及其代谢产物、减少促炎细胞因子和减轻氧化应激，在治疗抑郁症方面具有潜在益处。

后生元包括灭活的微生物细胞及其生物活性代谢物，已成为调节肠脑相互作用的另一条途径。后生元已被证明可通过影响肠脑轴来缓解抑郁样行为，在某些人群中比活益生菌具有潜在优势。

在FMT方面，FMT代表了一种创新的治疗方法，旨在通过将功能性微生物组从健康捐赠者的粪便转移到接受者的胃肠道中来恢复肠道微生物组。尽管在临床应用中相对现代，但这一概念可以追溯到4世纪的中国，当时使用“黄汤”（一种粪便悬浮液）来治疗严重腹泻和食物中毒等病症。

最近的研究越来越关注FMT在管理精神疾病，特别是抑郁症方面的作用。抑郁症通常与肠道微生物组失调或失衡有关，并与肠脑相互作用改变有关。FMT在抑郁症中的治疗潜力正在研究中，研究揭示了粪便微生物组影响抑郁表型的显著能力。

值得注意的是，研究表明，来自抑郁个体或动物模型的粪便微生物组可以在健康受体中诱导抑郁相关表型。相反，一些研究证明了FMT在缓解抑郁相关表型方面的潜力。例如，在经受CUMS的动物模型中，FMT导致抑郁行为显著改善，同时厚壁菌门丰度增加，肠道和神经炎症减少。

尽管有 promising 的治疗效果，但FMT的临床应用伴随着副作用的报告，包括短暂性腹泻、便秘、腹痛和低度发热。此外，FMT的功效受多种因素影响，包括粪便剂量、输注频率、输送途径和供体-受体相容性。

结论与未来展望

肠道微生物组已成为抑郁症发病机制的核心参与者，有令人信服的证据将微生物失调与通过MGBA改变的神经免疫信号、神经递质代谢和HPA轴调节联系起来。多组学技术的最新进展已将特定的微生物特征（例如，粪杆菌属减少和肠杆菌科增加）及其神经活性代谢物（例如，SCFAs减少，LPS升高）确定为潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。

虽然传统抗抑郁药仍然是治疗的基石，但新兴的基于微生物组的方法，包括益生菌、益生元、后生元和FMT，在临床前和临床研究中均显示出缓解抑郁症状的前景。此外，创新干预措施，如为靶向递送神经活性化合物而设计的下一代益生菌、基于噬菌体的微生物调节和人工智能优化的FMT方案，在抑郁症的管理中展示了变革潜力。

尽管取得了令人鼓舞的进展，仍然存在几个关键挑战。首先，需要使用人源化无菌模型和单细胞空间代谢组学等尖端技术建立因果关系机制，以揭示微生物组与抑郁症之间的精确关系。其次，微生物组谱的异质性使临床转化复杂化，需要开发标准化的、多组学定义的微生物联合体以实现一致的治疗结果。第三，迫切需要推进精准医学方法，将微生物组-宿主相互作用与个体遗传、表观遗传和生活方式因素相结合，以确保最有效和个性化的治疗。

合成生物学（包括CRISPR修饰的心理益生菌）、纳米技术（例如，血脑屏障穿透的微生物囊泡）和计算精神病学的整合已在地平线上出现，并可能迎来微生物组抑郁症治疗的新时代。实现这些方法的全部潜力将需要跨学科合作，涵盖微生物基因组学、神经免疫学和计算科学等领域。通过将机制见解与临床可行的解决方案联系起来，这些创新有可能彻底改变精神健康障碍的治疗，为抑郁症的预防和管理提供范式转变。