阿尔茨海默病非侵入性脑刺激技术应用现状与趋势：文献计量学视角下的认知神经调控突破

本综述通过文献计量学分析，系统梳理非侵入性脑刺激（NIBS）技术在阿尔茨海默病（AD）领域的研究现状与前沿趋势。研究揭示经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）为核心干预手段，重点关注楔前叶（PC）与背外侧前额叶（DLPFC）等关键靶点，通过调节神经可塑性、脑网络连接及γ振荡等机制改善认知功能。成果为AD的神经调控治疗提供理论依据与临床转化方向。

　　

1 引言

阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，预计到2050年将影响全球1.5亿人，已成为重大公共卫生挑战。尽管现有药物治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、加兰他敏）、NMDA受体拮抗剂（如美金刚）以及抗β淀粉样蛋白单克隆抗体（如Lecanemab、Donanemab、Aducanumab），但这些药物疗效有限且易产生不良反应。目前尚无能够实现完全康复的治疗方法，迫切需要开发创新性治疗策略。

非侵入性脑刺激（NIBS）作为一种安全的神经调控方法，在神经退行性疾病中展现出应用潜力，近年来已成为多个领域的研究热点。技术包括经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅交流电刺激（tACS）、经皮耳迷走神经刺激（taVNS）、光生物调节以及经颅超声/脉冲刺激等，其中TMS和tDCS是研究最广泛的技术。临床证据表明，NIBS可能通过影响神经可塑性来增强AD的早期诊断和认知康复能力，但其长期疗效和精确机制仍需进一步探索。

文献计量学分析借助CiteSpace等工具，能够对领域内的研究趋势、热点和合作网络进行定量和定性评估。当前关于AD的文献计量研究主要集中于分析研究热点和影响因素，而比较不同NIBS模式治疗效果的综合性文献计量分析仍然匮乏。本研究采用CiteSpace分析NIBS-AD研究，旨在洞察当前进展、新兴热点和趋势，为未来研究和临床应用奠定基础。

2 数据与方法

2.1 数据收集

本研究数据来源于Web of Science核心合集的科学引文索引扩展版数据库。检索策略设计如下：TS=（“Alzheimer’s disease” OR “Alzheimer disease”）AND TS=（“non-invasive brain stimulation” OR “non-invasive neuromodulation technology” OR “transcranial direct current stimulation” OR “transcranial magnetic stimulation” OR “transcranial ultrasound stimulation” OR “transcutaneous auricular vagus nerve stimulation” OR “transcranial alternating current stimulation” OR “transcranial pulse stimulation”）。时间跨度为建库至2024年11月27日，语言限制为英文。初步检索后，通过审查标题和摘要对所有检索到的出版物进行系统筛选，排除不符合纳入标准的出版物。过程由两名评审员独立进行，第三名评审员对存在歧义的研究进行复核。纳入的研究包括随机对照试验、队列研究、前瞻性研究等，涵盖基于检索的AD和NIBS内容。

2.2 分析工具

本研究使用CiteSpace 6.3.3.0、GraphPad Prism 10.4.1、VOSviewer 1.6.20、Microsoft Excel 2021和NoteExpress 1.0.0.0软件进行结果分析和可视化。分析框架涵盖多个维度，包括出版趋势、期刊分布统计、国家/地区和机构合作网络、作者和共被引作者网络、共被引文献网络以及关键词和研究热点分析。VOSviewer设置每篇文档的最大国家数为25，每个国家的最小文档数>5。CiteSpace时间范围设置为1999-2024年，切片间隔为1年。关键选择参数包括g指数阈值（k=25）、回溯因子（LRF=2.0）、每个节点的最大链接数（L/N=10）、最小突发持续时间（LBY=8）和边权重缩放指数（e=2.0）。网络优化采用Pathfinder修剪和切片网络简化以生成拓扑优化图。需要特别关注的文献计量指标包括中心性和爆发强度：中心性量化节点在网络中的桥梁重要性，通过紫色环视觉编码，环越厚表示中介中心性越高，从而识别关键知识枢纽；爆发强度通过Kleinberg状态转换算法检测瞬时研究热点，识别特定时期关键词的显著频率峰值。这些指标共同揭示了知识领域内的结构枢纽和时间趋势转变。

3 结果

3.1 出版年份、期刊与类别

在WOSCC数据库中共识别出632篇NIBS-AD研究。出版趋势显示，2000年前对NIBS-AD应用的兴趣较低，随后在2020-2021年出现激增。2021年后，出版增长率放缓，但年出版数量持续上升，表明该领域研究活动保持活跃。

出版量排名前10的期刊中，《阿尔茨海默病杂志》以44篇相关文章位居首位，年产出超过700篇文章，影响因子3.4；《衰老神经科学前沿》以37篇出版物排名第二，2024年发表超过1,400篇文章，影响因子4.1；《临床神经生理学》以27篇排名第三，近十年平均年产出约85篇文章，影响因子3.7。可见NIBS-AD文章更常见于专注于阿尔茨海默病的期刊以及神经疾病专业期刊，影响因子大多集中在3-4分。

研究类别分布显示，神经科学以421篇出版物领先，临床神经学以234篇紧随其后，合计占总数的过半比例，表明NIBS-AD研究主要关注神经系统的基础和临床方面。老年医学和老年学（92篇）以及精神病学（68篇）也占显著比例，反映了与衰老和心理健康等跨学科领域的紧密联系。整体格局显示以神经科学和临床神经学为核心焦点，同时延伸至多学科交叉。

期刊双图叠加分析显示，左侧区域代表施引期刊集合，右侧区域代表被引期刊集合。连接两个区域的彩色路径说明了不同研究领域间的引用关系。两条显著的黄色引用路径突出显示，发表在分子、生物学和免疫学期刊的研究主要引用分子、生物学和遗传学研究期刊以及心理学、教育和社会研究期刊的内容。这反映了基础生物医学科学在AD研究中的基础作用，同时凸显了其对患者认知行为特征和心理社会功能的多学科关注，展示了跨研究领域的实质性互连，为分析和理解AD复杂的病理生理机制和临床干预策略提供了更广阔的视角。

3.2 高产出国家/地区与机构分析

共有29个国家符合发表超过5篇文章的纳入标准，根据合作强度分为5个聚类。投稿量最多的前五个国家是意大利（中心性=0.16）、中国（中心性=0）、美国（中心性=0.34）、加拿大（中心性=0.06）和西班牙（中心性=0.11）。美国和意大利的出版物表现出最高的引用中心性，反映了其相对显著的学术影响力。中国于2010年启动该领域研究，尽管出版物数量可观，但这些研究的引用频率相对较低，限制了其学术影响力。这可能源于中国研究人员与全球领先机构之间的合作受限，降低了其研究成果的国际可见度和讨论度，从而削弱了在学术界的引用影响。

投稿量前十的机构中，哈佛医学院（中心性=0.07）在论文发表量上领先，罗马萨皮恩扎大学（中心性=0.37）以最高引用中心性排名第二。这可能归因于该机构与国际知名实体的广泛合作，使其研究成果成为合作网络中的关键节点，从而展现出显著的学术影响力。

3.3 作者与共被引作者分析

本研究确定了529位对NIBS-AD研究有贡献的作者。出版物计量显示顶尖学者：Giacomo Koch（中心性=0.05）以39篇出版物领先，Alessandra Matolanana（中心性=0.01）以28篇紧随其后，Francesco Di Lorenzo（中心性=0.01）和Paolo Maria Rossini（中心性=0.04）各有21篇，Alvaro Pasquale-Leone（中心性=0.02）有20篇。这些高产出研究人员构成了关键贡献者。值得注意的是，Vincenzo Di Lazaro（14篇论文，中心性=0.06）发表量少于顶尖作者，但拥有最高中心性，凸显了他在该领域的主要贡献。作者共被引模式显示，Maria Cotelli（207次共被引，中心性=0.18）、Giacomo Koch（169次共被引，中心性=0.07）和Vincenzo Di Lazzaro（147次共被引，中心性=0.05）在影响力指标上占主导地位。Koch在生产力和连接性上的双重突出地位巩固了他在NIBS-AD学术领域的核心作用。Koch, G在共现和共被引排名中均持续领先，这种“高产出与强连接性”的双重特质进一步巩固了他作为NIBS-AD领域核心研究者的学术影响力。

3.4 文献共被引分析

被引参考文献分析显示，Koch等人2018年发表在《Neuroimage》上的文章“Transcranial magnetic stimulation of the precuneus enhances memory and neural activity in prodromal Alzheimer’s disease”是被引次数最多的文章（87次引用）。该研究表明，针对楔前叶的高频经颅磁刺激显著增强AD患者的脑网络连接和记忆功能。基于爆发强度的前25篇爆发最强文章显示，Cotelli等人2011年发表在《Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry》上的文章“Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation”具有最高爆发强度（17.63），爆发期从2012年持续至2019年，这意味着在过去八年中，这项研究是该领域被讨论和引用的核心文献，证实了脑刺激技术对AD患者语言流畅性和词汇检索等关键功能的改善效果，为后续“认知功能特异性干预”的探索提供了支持。两篇文章显示出最长的爆发持续时间8年：Ferreri等人2003年发表在《Annals of Neurology》的“Motor Cortex Excitability in Alzheimer’s Disease: A Transcranial Magnetic Stimulation Study”（爆发强度=15.85）通过TMS揭示了AD患者运动皮层兴奋性的异常特征，为理解该疾病的神经电生理机制提供了新视角；Freitas等人2017年发表在《Experimental Gerontology》的“Noninvasive brain stimulation in Alzheimer’s disease: systematic review and perspectives for the future”（爆发强度=12.78）清晰梳理了NIBS在AD干预中的潜力和挑战，为该领域后续研究方向提供了重要理论框架。Chou等人2020年发表在《Neurobiology of Aging》的“A Systematic Review and Meta-Analysis of rTMS Effects on Cognitive Enhancement in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease”通过综合多中心临床数据，为TMS的认知改善效果提供了更有力的循证支持。此外，Li等人2021年在《Brain Stimulation》的研究“Cortical plasticity is correlated with cognitive improvement in Alzheimer’s disease patients after rTMS treatment”深入探讨了NIBS的核心机制：探索皮层可塑性与认知功能增强之间的关系，为优化治疗方案提供了关键理论基础。两项研究截至2024年仍被积极引用。该分析不仅揭示了热门研究主题及其时间演变趋势，还为未来研究关注核心脑区的精确刺激方案以及长期疗效和机制的深入探索提供了指导。

3.5 关键词分析

关键词共现网络显示，最频繁的关键词是“阿尔茨海默病”（378次出现）、“经颅磁刺激”（284次出现）、“轻度认知障碍”（161次出现）、“记忆”（92次出现）和“痴呆”（92次出现）。关键词间连线的颜色变化代表它们各自出现的时间变化，从下至上的颜色变化代表研究时间的远近，红线表示近期趋势。随着时间的推移，研究趋势发生了显著演变。值得注意的是，与NIBS相关的关键词多样化扩展了研究主题范围，TMS、tDCS、tACS和突触可塑性继续主导该领域的研究格局。

关键词形成的主题聚类显示，以“经颅磁刺激”为中心的红色聚类代表了该网络中最大的研究板块。显著的是，该聚类中排名前三的关键词与综合分析中最常识别的关键词完全一致，突显了它们在研究格局中的核心作用。此外，10个聚类大致分为三个方向：神经退行性疾病、NIBS技术的理论与应用、干预方法与机制，反映了该领域“技术开发-疾病应用-机制探索”的多层次研究模式。

基于爆发强度的前20个爆发关键词显示，2005年出现的关键词“人类运动皮层”具有最高爆发强度（9.29），其爆发活动从2007年持续至2019年。其次是2001年出现的“运动皮层兴奋性”，爆发持续时间最长（13年），爆发强度为7.81。值得注意的是，“损伤”和“非侵入性脑刺激”作为爆发关键词于2022年出现，并持续爆发活动至今。该分析为了解研究热点的演变提供了更深入的理解，并有助于识别未来的研究前沿。

4 讨论

4.1 研究趋势

文献分析显示，NIBS-AD相关研究呈现总体上升趋势，2020-2021年期间增长率最为显著。基于年出版排名、国家、机构和作者的分析结果，发表NIBS-AD研究的前三种期刊是《阿尔茨海默病杂志》、《衰老神经科学前沿》和《临床神经生理学》。多个国家对该领域有贡献，意大利、中国和美国在投稿量上领先。其中，意大利和美国在论文发表数量上位居世界首位，并具有高引用中心性，表明它们在推动NIBS-AD研究方面占据领先地位。意大利的领先地位与其长期研究积累、关键机构（如罗马萨皮恩扎大学、罗马第二大学）的持续投入以及专业人士（如Giacomo Koch、Martorana, A、Di Lorenzo, F）的学术合作网络密切相关。中国于2010年启动相关研究，论文数量急剧增加，但这些成果的引用频率相对较低，可能与自引模式比例高和语言差异有关。国家、机构和作者的共现图显示，全球合作网络近年来日益加强。为进一步推动NIBS-AD的深入研究，各国领先机构间的跨学科合作至关重要。同时，中国应加强与顶级国际机构的交流与合作，以提升其在该领域的学术影响力。

结合高频关键词、关键词聚类和关键词爆发检测，在分析的时间范围内，“运动皮层兴奋性”保持了最长的研究兴趣持续时间（13年，2001-2014年），而“人类运动皮层”表现出最高的爆发强度（9.29）。随着时间的推移，研究焦点已从早期探索“人类运动皮层”和“运动皮层兴奋性”等基本生理功能，转向讨论非侵入性技术的扩展应用，以及疾病相关的干预措施和机制。例如，使用TMS和tDCS等技术靶向干预AD，及其对神经可塑性、脑血流和代谢、神经炎症和脑网络的改善作用。当前的文献计量分析表明，尽管许多NIBS-AD临床试验优先考虑即时认知指标，但关于长期治疗可持续性的关键证据缺口仍然存在。聚类分析揭示了机制研究中的根本碎片化。例如，“神经调控”（聚类#6）、“认知训练”（#7）和“默认模式网络”（#8）的聚类与整体数据集相比表现出较低的连接性，反映了神经可塑性研究中临床前和临床证据验证之间的持续差距。2022年出现的爆发关键词“损伤”和“非侵入性脑刺激”标志着研究焦点正式转向“病理损伤修复”和“多模态技术整合”，为III期临床试验提供了新靶点，并最终形成“基础机制-技术研发-疾病应用-机制再探索”的研究与治疗模式。

4.2 刺激模式

NIBS通过增强神经可塑性、调节神经递质水平和调控脑血流动力学等机制展现出治疗AD的潜力。关键词共现和爆发检测分析显示，TMS和tDCS是AD的主要NIBS模式，经颅交流电刺激（tACS）作为一种额外的临床验证方法正在兴起。TMS产生磁场直接影响神经元，诱导动作电位，从而调整神经回路功能。这个过程促进神经可塑性以及突触可塑性。另一方面，tDCS调节静息膜电位，从而改变神经元兴奋性并促进神经再生。此外，研究表明NIBS可以增强脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质的产生，增加局部葡萄糖代谢，并调节神经元兴奋性，共同有助于改善AD患者的认知功能和行为症状。

通过作用于大脑皮层，rTMS不仅可以抑制代偿性过度激活，还能维持皮层可塑性。证据表明，在相同刺激参数下，高频rTMS（HF-rTMS）比低频rTMS（LF-rTMS）疗效更优。此外，针对初级运动皮层的单脉冲TMS测试可以产生诱发电位（MEPs），用于评估皮层兴奋性和神经可塑性。一项荟萃分析显示，在AD患者中，认知性能降低与皮层兴奋性增加、皮层抑制减弱以及皮层可塑性受损更严重显著相关。因此，早期检测MEP相关指标可能有助于早期诊断。但应注意，TMS可以比典型病理生理特征的出现更早地检测到皮层兴奋性的变化，不过需要进一步的病理或血液检测来确认。

tDCS在阿尔茨海默病（AD）管理中也显示出显著的治疗效果。临床证据表明，阳极tDCS（A-tDCS）选择性增强AD患者的识别记忆，单次干预使词语识别任务（WRT）准确率提高17%。Boggio等人也证实了这些发现，显示左背外侧前额叶皮层（DLPFC）A-tDCS显著提升视觉识别记忆并部分缓解执行功能下降。该团队的另一项研究发现，对AD患者颞叶皮层进行连续五次A-tDCS后，其在视觉识别记忆测试中的表现显著提高，再次证明了A-tDCS在改善记忆性能方面的主要作用。此外，功能磁共振成像（fMRI）分析显示干预后默认模式网络（DMN）与额顶网络（FPN）之间的连接性增强，表明A-tDCS诱导了对于认知处理至关重要的大规模脑网络重组。在A-tDCS有效性的基础上，应开展临床研究，通过调查不同刺激频率和发病后不同干预时机来探索A-tDCS的最佳治疗模式。

经颅交流电刺激（tACS）干预揭示了默认模式网络（DMN）和额顶网络（FPN）的代偿性调整——这些是在AD患者中表现出病理性过度活动和低连接性的核心网络。神经振荡定义为由同步神经元群产生的节律性电波动，按频带分类包括α（8–12 Hz）、β（15–30 Hz）和γ（30–100 Hz）振荡。来自AD小鼠模型的临床前证据表明，慢性tACS给药通过γ振荡夹带显著改善Y迷宫表现，同时减少β淀粉样蛋白斑块负荷。值得注意的是，40 Hz频率特异性tACS实现了最佳的γ波段夹带和记忆增强，这在多个实验范式中得到证实。胼胝体作为半球间整合的主要连合通路，在AD中显示出加速萎缩，破坏了神经连接性。通过tACS诱导γ振荡通过减轻突触丢失进程和减缓胼胝体退化速率表现出神经保护作用。这些发现共同将聚焦γ的tACS方案定位为有前景的疾病修饰策略，用于保护前驱期AD的结构和功能连接性。

总之，这些结果确立了HF-rTMS和A-tDCS在某种程度上是AD的有效治疗方式，而其他刺激方法应通过更多临床试验来证明。

4.3 治疗靶点

文献计量分析显示，Giacomo Koch 2018年的文章“Transcranial magnetic stimulation of the precuneus enhances memory and neural activity in prodromal Alzheimer’s disease”是被引次数最多的出版物。楔前叶（PC）位于顶叶，在记忆检索中起着至关重要的作用，并且是默认模式网络的关键节点。研究结果表明，针对PC的HF-rTMS为管理早期阿尔茨海默病患者的记忆功能障碍提供了一个有前景的非侵入性解决方案。这项开创性研究将PC确定为痴呆症进展过程中的脆弱过渡区，并提出其作为解决AD相关记忆衰退的个性化干预的理想靶点。同时，针对PC的rTMS减少代偿性过度激活的同时保持皮层可塑性，HF-rTMS特别增强情景记忆性能。一项随机对照试验也证实，针对PC的HF-rTMS增强了PC-海马体连接性，产生广泛且持续的认知改善，特别是在情景记忆领域。

研究发现AD的rTMS治疗通常针对背外侧前额叶皮层（DLPFC）和楔前叶（PC）。DLPFC是AD相关rTMS研究中最常靶向的区域，而DLPFC在高级认知功能中起着关键作用，包括认知控制、注意力、工作记忆和情景记忆。Ahmed等人证明，接受DLPFC靶向HF-rTMS的AD患者表现出增强的简易精神状态检查（MMSE）评分、改善的语言表现和更优的任务准确性。虽然双侧rTMS刺激增强了脑网络内的功能连接性，但左侧DLPFC HF-rTMS通过调节神经递质水平在整体记忆增强（即时和长期）方面表现出特别疗效。针对DLPFC的tDCS也显示出优异的治疗效果。多项研究表明，针对左DLPFC的阳极经颅直流电刺激（A-tDCS）改善AD患者的认知障碍，包括视觉和言语识别记忆缺陷，并发挥显著的神经保护作用。Li XX等人的一项研究证明，每日两次针对左DLPFC的A-tDCS结合右侧DLPFC的阴极tDCS（C-tDCS）调节皮层兴奋性，可能逆转与年龄相关的神经可塑性损伤并增强老年患者的认知表现。

临床证据表明，通过刺激针对DLPFC和PC尤其有前景。然而，鉴于患者间存在显著个体差异，未来研究应专注于优化刺激靶点和方案，同时探索多靶点协同疗法以最大化治疗效果。有必要进一步整合功能磁共振成像（fMRI）、功能近红外光谱（fNIRS）和脑电图（EEG）等多模态诊断技术，以确定AD的最佳治疗靶点。

4.4 局限性

本研究有几个局限性。首先，文献检索仅限于WOSCC数据库且仅包括英文研究，可能导致相关研究的遗漏以及缺乏对纳入文献的系统质量评估。其次，我们观察到，由于文献计量工作流程中方法学的局限性，专有名词标准化问题（例如“Alzheimer’s disease”和“Alzheimer disease”）在分析过程中未得到解决。未经预处理归一化直接导入WOSCC原始数据，加之分析工具（CiteSpace和VOSviewer）无法执行自动同义词解析，可能通过不一致的术语聚合损害分析准确性。此外，未进行详细统计分析比较特定刺激技术，并且对每种方法的临床适用性和采用率的探索有限。未来研究应优先进行大规模、多中心临床试验，纳入更广泛的文献。此外，应根据国际统一的MeSH术语选择专有名词的关键词，并对其结果进行全面分析。

5 结论

本研究全面概述了NIBS应用于AD的研究概况、热点和发展趋势。我们发现当前研究热点主要集中于各种NIBS技术对AD认知功能的影响、最佳治疗靶点的选择以及潜在机制。基于研究结果，该领域正受到显著关注并快速增长。为进一步推动该领域发展，加强国家、机构和研究人员之间的全球合作对于驱动更深层次的科学和临床进展至关重要。