综述：三种有氧运动方式（步行、跑步和骑行）对老年人循环脑源性神经营养因子影响的系统综述与Meta分析

本综述系统评估步行、跑步和骑行对老年人循环脑源性神经营养因子（BDNF）的影响，通过Meta分析和网络Meta分析证实三种有氧运动方式（AE）均能显著提升BDNF水平（SMD=0.62, 95% CI: 0.06-1.18），且低至中等强度短时步行（WLS/WMS）干预效果最优（SUCRA排名99.9%/83.7%）。结果强调运动效果受健康状态（如MCI、AD）和运动处方（强度、时长）调节，为认知健康干预提供循证依据。

　　

引言

随着年龄增长，有害细胞成分和分子标记的积累显著削弱机体应对内外应激的能力，导致大脑易处于慢性低度神经炎症状态。神经系统作为应对应激的核心系统，对此表现出高度敏感性。心理压力和情绪创伤等风险因素可能诱发神经元凋亡和突触可塑性损伤，而老龄化加剧这一过程，引发脑萎缩、白质微结构破坏和神经活动模式改变，进而增加老年人精神疾病和神经退行性疾病（如轻度认知障碍（MCI）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD））的风险。尽管认知衰退常伴随老龄化发生，但证据表明健康促进行为（如体育锻炼）可增强认知表现并延缓其恶化。其中，有氧运动（AE）因成本效益高、可及性强和效率突出，被认为是最具潜力的干预措施之一。

现有运动指南虽适用于各年龄段，但其对改善老年人认知功能是否最优或充分仍存争议，且机制未完全阐明。系统综述显示，监督式运动干预能显著改善50岁以上成年人的认知功能，无论其认知是否完整或受损。近期研究还表明，中等强度AE不仅有助于改善老年2型糖尿病（T2D）患者血糖控制，还能增强脑血管血流动力学并显著提高循环脑源性神经营养因子（BDNF）水平。这些发现提示运动益处可能通过多种神经生物学机制介导，而BDNF是运动改善认知功能的关键调节因子。

BDNF是神经营养因子家族中的二聚体多肽，在神经元分化、轴突生长、存活和突触可塑性中起核心作用，但其水平随年龄增长自然下降。BDNF广泛表达于大脑（尤其海马体、杏仁核、大脑皮层和小脑），可能穿越血脑屏障，对增强学习、记忆和认知功能至关重要。值得注意的是，BDNF穿越血脑屏障的运输可能受其形式影响：血小板结合型BDNF比自由循环型释放更慢，可能改变其生物利用度并影响外周BDNF水平。BDNF最初以其前体形式（proBDNF）合成，经蛋白酶切割转化为生物活性成熟形式（mBDNF）。mBDNF在突触活动或神经元兴奋（包括体育锻炼）时释放，与其高亲和力受体TrkB（原肌球蛋白受体激酶B）结合，激活下游信号通路（如PI3K/Akt、RAS/ERK和PLCγ1/PKC），这些通路可能与认知功能和突触可塑性的潜在益处相关。

除对神经可塑性的影响外，BDNF还与老年人海马体积增加相关。研究表明，AE能显著提高循环BDNF水平、增加海马体积并增强多个皮质区域的灰质体积。例如，Erickson等人对健康老年人进行一年中等强度步行训练（50-75% HRR），发现海马体积显著增加，且与血清BDNF水平升高密切相关。然而，Enette等人对AD老年人进行9周骑行训练，尽管6分钟步行测试表现和生活质量显著改善，但干预后血浆BDNF水平和认知功能无显著变化。类似地，Maass等人报道3个月AE干预未显著改变老年人循环BDNF水平或认知表现。

尽管存在不一致性，临床试验证据表明适当设计的AE方案能显著调节BDNF水平、增强脑结构并有助于预防年龄相关精神疾病和神经退行性疾病。值得注意的是，不同运动类型对BDNF调节产生差异效应：与抗阻运动相比，AE在促进神经可塑性和增强认知功能方面似乎益处更大。然而，当前文献关于三种AE方式（步行、跑步和骑行）对老年人循环BDNF水平的具体影响仍无定论。本研究旨在系统评估这些AE方式对老年人循环BDNF的影响，并通过网络Meta分析确定最有效的AE方案。限制分析于这些运动方式有助于更清晰地比较其效应，并增强研究发现对实际运动处方的适用性。

方法

本Meta分析已在PROSPERO注册（CRD420251068909），遵循PRISMA声明进行。系统检索从数据库建库至2025年6月10日PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library和Scopus中的随机对照试验（RCT）。检索词包括“Exercise”、“Physical Exercise”、“Aerobic Training”、“Aerobic Exercise”、“Walking”、“Jogging”、“Running”、“Cycling”、“Bicycling”、“Aged”、“Elder”、“Older Adults”、“Older Adult”、“Elderly”、“Brain-Derived Neurotrophic Factor”和“BDNF”。布尔运算符（AND、OR）用于组合检索。

纳入标准包括：1. 研究对象：年龄≥55岁的老年人，不限性别或健康状态（该年龄截点因近期研究提示其为BDNF水平和认知功能变化的关键期）；2. 干预：参与者进行步行、跑步或骑行AE，干预持续至少4周（若干预同时涉及两种方式也可纳入）；3. 对照组：进行非AE（如拉伸）或维持日常生活方式；4. 结局指标：报告干预前后血浆或血清BDNF水平，无检测方法限制；5. 研究设计：RCT。排除非随机对照试验、自身对照试验、动物研究、重复发表、综述文章、会议摘要及干预描述不清或涉及其他运动方式（如联合有氧抗阻训练、太极、舞蹈）的研究。这三种运动方式的选择旨在减少运动类型间的异质性，便于网络Meta分析中特定干预方案的比较。

使用EndNote去重后，两名作者独立根据预立标准筛选标题和摘要，随后进行全文评估确定最终 eligibility。使用Excel提取研究特征，包括第一作者、发表年份、参与者人口统计学、运动干预具体参数（类型、频率、强度、时长）和结局指标。分歧通过讨论或第三作者咨询解决。使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估纳入研究的偏倚风险和方法学质量，涵盖五个领域：随机化过程、干预偏离、结局数据缺失、结局测量和报告结果选择。基于综合评估，研究被分为“低风险”、“一些担忧”或“高风险”。

使用Stata软件进行Meta分析。由于研究间测量单位不一致，采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（95% CI）进行合并效应分析，Hedges’ g用于校正小样本偏倚。异质性采用I²统计量评估，I²为25%、50%和75%分别表示低、中、高度异质性。若I²>50%，表明显著异质性，采用随机效应模型合并效应量；否则用固定效应模型。效应大小解释：SMD<0.4为小效应，0.4-0.8为中等效应，>0.8为大效应。为探索异质性来源，对分类变量进行亚组分析，对连续变量进行Meta回归。绘制漏斗图，Egger检验定量评估发表偏倚。若检测到显著偏倚，采用剪补法进一步校正。最后，采用留一法进行敏感性分析评估合并结果的稳健性。

在网络Meta分析中，构建网络几何图可视化不同AE方案间的比较关系。网络中存在开环时应用一致性模型；若存在闭环，进一步检验环不一致性以检查直接和间接比较结果的一致性。p>0.05表明直接和间接证据间一致性良好，使用一致性模型；若p<0.05，进一步调查不一致性来源。随后，采用累积排名曲线下面积（SUCRA）对运动方案排序以确定最优干预。最后，使用比较调整漏斗图评估潜在发表偏倚和小样本效应。

结果

文献检索与筛选

初步检索、去重、标题摘要筛选和全文评估后，共17项研究符合纳入标准，涉及900名参与者。其中15项研究纳入传统Meta分析，2项涉及特定干预比较的研究纳入网络Meta分析。总体而言，参与者平均年龄69岁。运动干预包括步行、跑步和骑行，平均每次持续约38分钟，每周2-5次，平均方案依从性86.4%。运动强度主要用心率或耗氧量测量，范围从心率的40-95%到耗氧量的60-90%。对照组接受拉伸或放松、常规护理或健康教育，或被要求维持常规。由于运动干预性质，实施双盲RCT面临巨大挑战；因此，大多数研究在RoB 2的第二领域被评为“一些担忧”。

Meta分析

合并效应大小结果

根据运动方式（步行[W]、跑步[R]、骑行[C]和混合[H]）、运动强度（低[L]、中[M]、高[V]）和干预时长（大于30分钟[L]和小等于30分钟[S]）对干预进行编码以便网络比较。异质性检验显示I²=93.70%，τ²=1.48，Q(19)=132.96，p<0.01，表明研究间存在显著异质性，因此采用随机效应模型合并效应量。结果显示，三种AE方式与对照组相比显著增加循环BDNF水平（SMD=0.62, 95% CI: 0.06-1.18, p=0.03）。

亚组分析与Meta回归

为进一步调查异质性来源和不同变量对BDNF干预结局的影响，对分类变量进行亚组分析，对连续变量进行Meta回归。就干预方式而言，跑步对老年人BDNF水平有积极影响，但其95% CI跨过无效线。该结果基于单项研究，需谨慎解读。其他运动方式显示积极但不显著效应（p>0.05），组间无显著差异（p>0.05）。按健康状态亚组分析表明，运动干预对健康个体和MCI患者BDNF水平产生一定益处（SMD>0），而在AD或卒中个体中未观察到显著效应。健康状态亚组间存在显著差异（p<0.01），提示健康状态是BDNF干预效应的重要调节因子。

性别亚组分析显示男女间无显著差异（p>0.05）。运动强度方面，高强度组显示边界积极效应（p=0.05），而低和中强度组未达统计学显著性（p>0.05），组间差异不显著（p>0.05）。此外，非间歇运动组表现出显著干预效应（p<0.05），而间歇运动组无显著差异（p>0.05），组间无显著差异（p>0.05）。最后，无论测量部位是血浆还是血清，均无统计学显著性，组间差异不显著（p>0.05）。

Meta回归结果表明，年龄、BMI、时长（分钟）、频率和周期（周）等变量对干预结局无显著影响（p>0.05），表明这些变量不太可能是干预效应的主要调节因子。

发表偏倚与敏感性分析

漏斗图视觉检查提示存在潜在发表偏倚，Egger检验支持（p<0.05）。采用剪补法填补缺失研究后，Hedges’ g及其95% CI从0.624（0.063-1.184）增至0.917（0.373-1.460），结果仍显著，表明潜在缺失研究未显著影响整体效应。留一法Meta分析显示，无论排除哪项研究，合并效应量均保持在95% CI内，证实了结果的稳健性和可靠性。

网络Meta分析

网络证据图

网络证据图显示，节点代表干预，节点大小与相应干预涉及的样本量成正比。连接节点的线表示两干预间存在直接比较，线粗细对应直接比较次数。网络证据图揭示了CVS与CMS间以及HVL与WML间的直接比较，其他干预对缺乏直接比较，因此需通过网络Meta分析进行间接比较。

方案间两两比较

环不一致性检验显示直接和间接证据间一致性良好（p>0.05），因此采用一致性模型进行网络Meta分析。结果表明，涉及WLS的方案优于其他AE方案；此外，涉及WMS的方案也优于WVL（SMD=0.90, 95% CI: 0.09-1.70）。这些比较达统计学显著性（p<0.05）。基于SUCRA排名，涉及WLS（99.9%）和WMS（83.7%）的方案是排名最高的干预。最后，漏斗图视觉检查未显示明显发表偏倚。

讨论

本研究系统评估步行、跑步和骑行对老年人循环BDNF水平的影响。Meta分析结果表明三种AE方式显著改善老年人循环BDNF水平。尽管本综述未直接评估认知、神经可塑性或神经退行性变，但现有证据提示AE可能通过BDNF对这些功能产生潜在益处，并有助于减缓年龄相关脑功能衰退。值得注意的是，BDNF水平改善程度受参与者健康状态显著影响，表明健康状态可能是AE影响循环BDNF的重要调节因子。具体而言，干预对健康个体和MCI患者产生积极效应，而在AD或卒中个体中效应较弱。此外，训练变量如干预方式、运动强度和间歇也可能是潜在影响因素。为比较不同AE方案改善BDNF水平的相对优势，进一步进行网络Meta分析。两两比较和SUCRA结果显示，涉及低至中等强度步行（如WLS vs. WMS）的运动方案可能对循环BDNF产生最有利效应。这些发现具有重要实践意义，提示制定个体化运动处方以改善老年人BDNF时，应优先考虑可持续的适当强度步行干预。

大量研究表明，AE是改善老年人认知障碍的有效非药物干预，广泛用于MCI、AD和PD等神经疾病的预防和治疗。这些益处很大程度上归因于AE促进神经可塑性的能力。神经可塑性指大脑基于经验和环境因素改变适应的能力， specifically，它能修改结构并形成新神经网络，BDNF表达是关键调节机制。研究表明，AE能增强BDNF释放，从而改善树突棘完整性并激活与神经可塑性相关的多种信号通路。具体地，BDNF通过激活TrkB受体促进树突棘形成，触发PI3K/Akt、RAS/ERK和PLCγ1/PKC等信号通路。

本研究进一步证明三种AE方式在不同健康状态下对循环BDNF水平产生不同程度改善。具体地，健康个体和MCI、高血压、代谢综合征（MetS）、PD、T2D患者中观察到积极干预效应（SMD>0），而AD和卒中患者中AE对BDNF水平无积极效应（SMD<0）。既往研究证明，AD患者表现细胞外Aβ斑块沉积和细胞内tau蛋白过度磷酸化。这些病理特征破坏BDNF轴突运输、降低其突触可用性并损害TrkB受体介导的信号通路，可能对循环BDNF水平产生负面影响。此外，血小板是BDNF主要储存库，骨骼肌在体力活动期间能分泌BDNF。AD患者体力活动减少和肌肉萎缩可能导致血小板和骨骼肌释放入循环的BDNF减少，进一步促成外周BDNF水平降低。与AD类似，MCI患者循环BDNF水平也显著低于健康个体，表明神经退行性疾病早期阶段可能负面影响BDNF表达和功能。PD中，黑质致密部BDNF的mRNA和蛋白表达也减少，进一步支持神经退行性疾病通过损害BDNF信号 adversely影响神经结构和功能的观点。

除这些状况外，证据表明冠心病、T2D、MetS或久坐生活方式个体通常表现外周BDNF水平降低，这可能与其较低心肺适能和不良代谢状态密切关联。这些状况常以慢性低度炎症、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和体力活动不足为特征。 collectively，这些病理生理改变可能损害BDNF合成和释放，从而导致外周BDNF浓度降低。较低循环BDNF浓度不仅与心血管和脑血管疾病风险升高相关，还可能关联认知恢复受损。值得注意的是，亚组分析显示运动干预对BDNF恢复的效应在AD和卒中个体中有限，可能 due to大脑不可逆病理损伤。应注意，高血压、AD、MetS、PD和T2D亚组分析纳入研究数量较少，因此这些发现应谨慎解读。

随后进行网络Meta分析进行两两比较和SUCRA排序，揭示每次不超过30分钟的低至中等强度步行方案（如WLS和WMS）对增强老年人循环BDNF水平最有效。值得注意的是，分析中出现一 intriguing观察：网络Meta分析的整体排序结果与传统亚组分析不一致。具体地，亚组分析中，较高运动强度和连续（非间歇）运动方案似乎对老年人循环BDNF水平产生积极影响。然而，当运动方式、强度和时长在网络Meta分析中共同考虑时，低至中等强度短时步行干预成为最优组合。此外，由于网络Meta分析仅纳入两项额外研究，这可能 contribute其结果与亚组分析间的差异。应注意，由于纳入研究未报告总运动量，每次短于30分钟的结果应谨慎解读。

另一重要考虑因素是运动强度。根据Gholami等人运动强度分类，Erickson等人报道尽管一年高强度有氧步行产生海马体积一些改善，但血清BDNF水平变化无显著差异。此外，Kovacevic等人调查运动强度对BDNF的影响，发现12周AE干预后，HIIT、MICT和对照组间BDNF水平无显著差异。相反，Ploydang等人发现12周中等强度水中北欧步行显著增加血清BDNF。这些发现与结果一致，提示中等强度AE方案（如水中北欧步行）可能更有利于增强BDNF。潜在机制可能包括：首先，高强度AE大幅提升应激激素（如皮质醇），可能抑制BDNF表达并抵消运动部分积极效应；其次，乳酸可通过PGC-1α/FNDC5通路刺激BDNF产生，但过量乳酸积累可能导致血液酸化和代谢应激，从而限制循环BDNF水平。

运动时长是另一关键因素。当前证据表明即使30分钟AE也能有效增加老年人循环BDNF水平。例如，Lin等人报道12周步行训练（55-65% HRmax）显著提升血清BDNF。因此，推测限制30分钟的运动可能通过中等神经刺激、有限应激激素释放和优化乳酸信号改善BDNF水平，从而促进神经可塑性。然而，鉴于研究样本高度异质性和变异性，这一解读应谨慎。关于AE是否应间歇进行，未将其作为干预分类主要维度，原因有二：首先，尽管连续运动在BDNF增强亚组分析中显示较间歇运动略有优势，但组间差异无统计学显著性；其次，由于老年人生理衰退更易出现运动诱发疲劳和不耐受，间歇使用应根据个体反应灵活调整。这些发现表明，对老年人，增强BDNF水平需要多因素方法，而非聚焦任何单一运动参数。未来研究应进一步探索运动强度、时长和干预周期联合效应，以优化运动处方并最大化老年人BDNF水平和认知功能改善。

研究局限性

本研究有几个局限性需关注。首先，尽管严格纳入RCT，但运动干预固有特性使实践难以进行真正双盲RCT。然而，组分配意识不太可能直接影响BDNF水平等客观生物学结局。其次，年龄、BMI、时长、频率或干预周期等变量缺乏显著亚组差异不一定表明这些因素无效应，而可能是由于纳入研究代表范围窄或方法学不一致。未来研究需进一步阐明这些因素影响。此外，网络Meta分析仅纳入两项额外研究，可能 contribute其结果与亚组分析间的差异，代表研究额外局限性。另外，研究间存在相当异质性，可能与基线活动水平、BDNF检测方法、采血时间和依从率相关。某些结局仅有限试验纳入亚组，可能限制发现稳健性和普适性。而且，本研究聚焦步行、跑步和骑行以更清晰评估其对BDNF影响。为减少异质性和提高可比性，排除舞蹈和太极等更易变难标准化活动。虽增强分析内部有效性，但可能限制发现普适性。最后，大多数研究当前使用血浆或血清BDNF水平作为评估指标。尽管既往研究表明外周BDNF可部分反映脑BDNF水平，但这间接测量方法仍有局限性，可能受样本处理方式等外部因素影响。未来研究应探索更敏感特异测量技术直接评估脑BDNF水平，以增强这生物标志物可靠性和可解释性。

结论

步行、跑步和骑行能有效改善老年人循环BDNF水平；然而，改善程度取决于参与者健康状态和具体运动处方。涉及低至中等强度步行干预展示良好效能。这效应可能在健康个体和轻度认知障碍患者中更有利。未来研究应进一步调查总运动量对结局的影响，并采用更严格标准化方案以促进标准化运动策略制定，从而改善未来分析中的可比性和减少异质性。