铅-镉共同暴露与VEGFA基因多态性对肾功能障碍的交互作用：一项基因-环境交互作用研究

《Frontiers in Public Health》：Interactive effects between lead-cadmium co-exposure and VEGFA gene polymorphisms on renal dysfunction: a gene–environment interaction study

铅和镉长期暴露通过VEGFA基因多态性（rs3025010、rs10434）与肾功能障碍风险存在交互作用，主导模型显示rs3025010与血铅水平（OR=0.69）显著相关，rs10434在加性模型中与血铅（OR=0.60）和尿镉（OR=0.51）均呈现交互效应。该研究为精准识别职业暴露人群的遗传风险因子提供了依据。

　　本研究探讨了铅（Pb）和镉（Cd）暴露与血管内皮生长因子a（VEGFA）基因多态性之间的相互作用，以及这种相互作用对肾脏功能损害风险的影响。研究对象为广东省某铅-镉冶炼厂的408名职业暴露工人，旨在揭示基因-环境交互在肾病发生中的作用。通过分析血铅（BPb）和尿镉（UCd）的暴露水平，并结合VEGFA基因的三个单核苷酸多态性（SNP）位点（rs3025010、rs10434和rs833061），研究人员发现某些基因变异可能显著增强或减弱重金属对肾脏的毒性作用。这一发现为精准识别高风险人群提供了新的视角，也为制定个体化的预防和干预措施奠定了基础。

肾脏作为人体重要的解毒器官，承担着排除大部分有害物质的功能。然而，早期肾脏损伤往往隐蔽且难以逆转，这使得识别高风险人群成为公共卫生领域的重要课题。铅和镉作为常见的持久性环境污染物，其长期暴露已被证实与肾功能损害密切相关。这两种金属不仅在工业生产中广泛使用，而且由于其生物累积特性，对肾脏的毒性作用尤为显著。铅主要通过消化道和呼吸道进入人体，随后与红细胞结合并分布到软组织，尤其是肾脏中的近端肾小管细胞，导致氧化应激、线粒体功能障碍以及关键金属酶系统的干扰。镉则主要通过吸入和摄入进入体内，先在肝脏中形成金属硫蛋白-镉复合物，再通过血液循环到达肾脏，其中也主要沉积于近端肾小管细胞。镉的生物半衰期远长于铅，可达10至30年，远超铅的1至2个月，这使得镉对肾脏的慢性毒性更为严重。此外，铅和镉都会通过生成活性氧、脂质过氧化、DNA损伤以及激活凋亡通路等机制引发肾毒性，而镉还可能通过影响钙稳态和溶酶体功能造成特定的肾小管损伤。因此，了解个体对这些重金属的敏感性，对于预防肾功能损害具有重要意义。

在本研究中，研究人员采用横断面研究设计，评估了铅和镉暴露与VEGFA基因多态性之间的交互作用。他们首先通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定参与者的血铅和尿镉浓度，确保数据的准确性和可靠性。随后，基于三种不同的遗传模型（加性、显性、隐性），分析了不同基因型在正常和肾功能损害组中的分布差异。此外，还通过交互分析评估了重金属暴露与这些基因多态性在不同遗传模型下对肾功能损害风险的联合影响。结果显示，某些基因型在特定遗传模型下与血铅和尿镉浓度之间存在显著的交互作用，从而影响个体的肾功能状态。

研究发现，rs833061位点的基因型分布与血铅和尿镉水平以及肾功能状态之间存在显著关联。在加性模型和隐性模型中，血铅浓度在不同基因型之间表现出统计学意义上的差异，而在显性模型中，肾功能状态也呈现出类似的差异。这一结果表明，rs833061位点的多态性可能在调节个体对铅和镉的敏感性方面发挥重要作用。rs3025010位点则在隐性模型中显示出与血铅水平的显著关联，而在加性模型和显性模型中，其与肾功能状态之间的关系也具有统计学意义。值得注意的是，在显性模型下，rs3025010位点的CT+CC基因型群体中，肾功能损害的比例显著高于野生型TT基因型，提示该位点可能在铅暴露下对肾脏产生特定的敏感性。rs10434位点则在加性模型和隐性模型中显示出与铅和镉暴露的显著交互作用，其中在隐性模型下，AG+GG基因型群体的肾功能损害风险显著低于AA基因型群体，这可能意味着该位点具有一定的保护作用。

多变量回归分析进一步确认了血铅和尿镉作为肾功能损害的风险因素，其比值比（OR）范围在1.40至3.46之间，表明这两种重金属对肾脏的毒性作用具有显著的统计学意义。此外，交互分析的结果表明，某些基因型可能在特定重金属暴露下表现出增强或减弱的效应。例如，在rs3025010位点的显性模型中，血铅与该位点的交互作用显示出显著的保护效应，而尿镉与该位点的交互作用则表现为风险增加。对于rs10434位点，其与血铅的交互作用在加性模型中表现出保护作用，而在隐性模型中，AG+GG基因型的个体似乎具有较低的肾功能损害风险。这些发现提示，某些基因多态性可能通过改变VEGFA的表达或功能，从而影响个体对铅和镉的反应模式。

VEGFA作为一种重要的环境响应基因，其在维持肾小球滤过屏障完整性和促进肾小管周围毛细血管新生方面发挥关键作用。在正常生理条件下，VEGFA通过旁分泌和自分泌机制调节血管通透性和新血管生成，从而维持肾脏的正常功能。然而，在铅和镉暴露的环境下，VEGFA的异常表达可能通过多种途径加剧肾脏损伤。例如，铅和镉能够激活氧化应激反应和TGF-β1/Smad3信号通路，进而上调VEGFA的表达，促进肾小管周围毛细血管增生，但同时也会激活成纤维细胞，导致细胞外基质沉积和间质纤维化。此外，VEGFA的过度表达还可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，加剧炎症反应，加速肾小球硬化和肾功能下降。因此，VEGFA基因的多态性可能在调节个体对重金属暴露的反应中起到重要作用。

基因-环境交互不仅揭示了不同个体对相同环境因素的反应差异，也为理解疾病发生的复杂性提供了新的视角。传统上，研究多关注遗传因素或环境因素各自的作用，而忽视了两者之间的协同效应。然而，越来越多的研究表明，疾病的发生往往取决于遗传和环境因素的共同作用。例如，TIMP3基因的多态性已被证实与铅暴露和肾功能损害之间存在显著交互作用，进一步支持了基因-环境交互在肾病发展中的重要性。因此，本研究的发现不仅拓展了我们对重金属毒性机制的理解，也为个体化健康管理策略提供了科学依据。

从公共卫生角度来看，本研究的结果具有重要的现实意义。首先，基因-环境交互的识别有助于精准识别高风险人群，从而在暴露早期采取针对性的干预措施。例如，在铅和镉污染严重的工业地区，如印度的西孟加拉邦和拉贾斯坦邦，该研究的发现可以为制定更有效的筛查策略提供支持。印度成人中慢性肾病的患病率约为17%，而铅和镉的广泛暴露可能进一步加剧这一问题。因此，通过基因型指导的风险评估，可以更有效地识别那些在相同暴露条件下更易发生肾功能损害的个体，从而优化公共卫生资源的分配。其次，在美国和欧洲，铅和镉的暴露主要来源于职业环境和污染场地，这些基因标记可能成为职业健康监测的重要工具。例如，美国职业安全与健康管理局（OSHA）的铅暴露监测指南可以考虑纳入基因筛查，以识别高风险职业群体。此外，电子废物回收、铅酸电池和镍镉电池制造等高铅镉暴露行业，也可以利用这些基因标记进行风险分层，从而实施更有效的职业防护措施。

本研究的贡献在于首次系统地探讨了VEGFA基因多态性与铅和镉暴露之间的交互作用，揭示了某些基因型在特定暴露条件下对肾脏功能的潜在影响。这一发现不仅有助于理解重金属毒性与个体遗传背景之间的复杂关系，也为精准医学和个体化健康干预提供了新的方向。然而，研究也存在一定的局限性。首先，由于采用的是横断面研究设计，无法明确因果关系，因此需要进一步开展纵向研究以验证这些基因-环境交互的长期影响。其次，样本量的大小可能影响某些遗传模型的稳定性，特别是隐性模型在交互分析中的表现。未来研究应扩大样本规模，以提高统计效力并更全面地评估不同基因型与重金属暴露之间的相互作用。

总体而言，本研究的结果表明，VEGFA基因的某些多态性可能在调节个体对铅和镉暴露的敏感性方面发挥重要作用。通过识别这些基因型，可以更有效地预测和干预肾功能损害的发生，从而降低相关疾病的风险。这一研究不仅为环境健康领域提供了新的理论支持，也为公共卫生政策和职业健康管理实践提供了切实可行的参考。随着基因组学和环境流行病学的不断发展，基因-环境交互的研究将继续深化，为精准医学和个性化健康管理提供更坚实的科学基础。