综述：胶质母细胞瘤与血脑屏障研究的科学计量学分析（1995?2024）：演变趋势与治疗挑战

这篇综述系统回顾了近30年来胶质母细胞瘤（GBM）与血脑屏障（BBB）相互作用的研究进展，聚焦于BBB结构与功能变化、药物递送策略优化及肿瘤微环境（TME）调控。研究结合文献计量学与可视化分析，揭示了 VEGF 介导的血管生成、靶向治疗（如贝伐珠单抗）、纳米技术及聚焦超声（FUS）等前沿方向，为克服BBB限制、提升GBM疗效提供了理论依据与临床转化视角。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤之一，五年生存率仅7.2%。尽管分子病理学研究推动了新型癌症疗法的出现，但血脑屏障（BBB）的存在严重限制了药物递送效率，导致许多实验性药物在临床试验中失败。BBB的结构核心为无窗孔的血管内皮细胞（ECs），通过紧密连接（TJs）形成高电阻（1500–2000 Ω·cm2）的连续屏障，限制大分子跨细胞扩散和免疫细胞通行。尽管GBM区域存在部分BBB破坏，但肿瘤内部仍存在完整屏障区域，其上的转运蛋白（如P-gp、MRP4、BCRP）介导药物外排，导致瘤内药物浓度不足和复发风险增加。

材料与方法

本研究从Web of Science（WoS）核心合集和PubMed数据库检索1995–2024年间的文献，使用R语言、VOSviewer、CiteSpace和Tableau进行文献计量与可视化分析。检索策略涵盖胶质瘤、BBB结构功能相关术语，经严格筛选后纳入3384条记录（WoS 3332条，PubMed 52条）。数据分析包括关键词共现、引文爆发检测、LDA主题建模及合作网络构建。

结果

出版趋势与全球分布

自2015年以来，GBM-BBB领域出版物数量呈指数增长。美国在发文量和引用量上领先，中国次之但篇均引用较低。核心期刊如《Cancer Research》总引用达6775次，显著领先其他期刊。

合作网络分析

美国与欧洲、亚洲多国形成广泛合作网络，中国机构（如复旦大学、中科院）国内合作紧密但国际链接较弱。作者层面，Patrick Y. Wen团队在临床试验与免疫治疗研究中贡献突出，合作网络密集。

关键词与主题演变

研究可分为三个阶段：早期（1995–2004）聚焦VEGF介导的血管生成与BBB破坏；中期（2005–2014）转向化疗-放疗联合、纳米粒与FUS递送技术；近期（2015–2024）关注TME调控、耐药机制与精准医疗。关键词聚类显示#0 BBB破坏、#1血管生成、#3 VEGF为核心主题。

引文与主题建模

高引文献包括Folkman（1995, 血管生成）、Arvanitis（2020, BBB/BTB）及Louis（2021, WHO CNS5分类）。LDA识别三大主题：血管生成与BBB破坏（35.6%）、靶向治疗与药物递送（33.2%）、影像评估与BBB通透性（31.2%）。

临床试验分析

PubMed临床试验以干预性研究为主（71.15%），侧重疗效安全性评估（57.69%）。关键词网络显示化疗多药联用为主流，单抗与靶向策略仍处探索阶段。LDA识别出BBB机制与药物递送为近期热点。

讨论

GBM-BBB研究从早期VEGF机制探索逐渐发展为多模态治疗策略。抗VEGF单药（如贝伐珠单抗）虽改善无进展生存（PFS），但未显著提升总生存（OS），且可能诱发缺氧介导的免疫逃逸。纳米粒（如AP2-NPs靶向LRP1）、FUS开放BBB及免疫治疗（CAR-T、溶瘤病毒）成为突破方向。影像技术（MRI、PET）与分子诊断（IDH突变、MGMT甲基化）助力精准分型与疗效评估。未来需加强国际合作、深化转化研究并优化临床试验设计。

结论

本研究通过文献计量学全面总结了30年来GBM-BBB领域的研究趋势，揭示了从基础机制到临床应用的演变路径，为克服治疗屏障、开发新型策略提供了重要参考。