斯鲁利单抗联合铂类化疗治疗广泛期小细胞肺癌肝转移的真实世界疗效与安全性分析

本回顾性研究首次在真实世界验证了斯鲁利单抗（Serplulimab）联合铂类化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）肝转移患者的疗效与安全性。研究显示该联合方案可实现63.3%的客观缓解率（ORR）和9.1个月的中位总生存期（OS），且原发灶和肝转移灶缓解深度（DpR）≥30%显著延长生存期，为免疫联合疗法在此类高危人群的应用提供了重要临床依据。

　　

引言

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性极强的肺癌亚型，约占SCLC病例的70%，预后极差。肝转移在ES-SCLC中尤为常见，发生率约20-30%，且往往在疾病早期出现。与其他转移部位相比，肝转移患者预后更差，常伴随肝功能受损、体能状态下降和生活质量恶化。肝转移还对传统化疗反应较差，增加治疗难度。当前ES-SCLC的一线标准治疗为免疫检查点抑制剂联合铂类化疗，但肝转移可能削弱免疫治疗效果，因肝脏独特的免疫和血管特性可能阻碍抗肿瘤免疫应答。近年来，新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗在中国获批用于SCLC治疗，其联合化疗在ES-SCLC肝转移患者中显示出潜力，但真实世界数据缺乏。

方法

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2022年5月至2023年5月山西省肿瘤医院收治的ES-SCLC伴肝转移患者。纳入标准包括年龄≥18岁、经组织学或细胞学确诊的ES-SCLC、影像学证实的肝转移、至少一个可测量病灶（RECIST 1.1标准）。排除复合型SCLC或临床资料不全者。收集患者人口统计学、临床特征、治疗细节和影像学数据。肿瘤反应由研究者根据RECIST 1.1重新评估。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）和至进展时间（TTP）。缓解深度（DpR）定义为靶病灶较基线缩小的百分比。安全性根据CTCAE 5.0记录不良事件（AEs）和免疫相关不良事件（irAEs）。统计采用SPSS 22.0软件，生存分析用Kaplan-Meier法和log-rank检验，单因素Cox回归分析预后因素。

结果

基线特征：共纳入30例患者，中位年龄67岁，男性占96.7%。90%患者ECOG评分为1。所有患者均有肝转移，76.7%肝转移灶>3个。淋巴结转移占96.7%，骨和肾上腺转移各占33.3%，脑转移和対侧肺转移各占6.7%。

治疗情况：70%患者接受依托泊苷+顺铂（EP）方案，30%接受依托泊苷+卡铂（EC）方案。斯鲁利单抗中位剂量250mg。中位治疗周期数为4。33.3%患者接受斯鲁利单抗维持治疗。

疗效：ORR为63.3%（95%CI 43.9-80.1），DCR为83.3%（95%CI 65.3-94.4）。中位PFS为5.9个月（95%CI 4.3-8.1），中位OS为9.1个月（95%CI 6.1-16.2）。中位DoR为4.8个月，中位TTP为7.5个月。原发灶DpR≥30%患者（n=14）中位PFS（8.1 vs 3.9个月, HR=0.28）和OS（16.2 vs 5.5个月, HR=0.31）显著优于DpR<30%者（n=16）。肝转移灶DpR≥30%患者（n=9）中位OS显著延长（16.2 vs 6.3个月, HR=0.21）。多因素分析显示维持治疗、治疗周期≥4、原发灶DpR≥30%与更长PFS和OS相关，肝转移灶DpR≥30%与更长OS相关。

安全性：任何级别AEs发生率为63.3%，最常见为恶心（40.0%）、白细胞减少（26.7%）和中性粒细胞减少（26.7%）。≥3级AEs发生率为6.7%。irAEs发生率为26.7%，包括甲状腺功能减退和AST升高等。56.7%患者感染COVID-19，其中2例因COVID-19死亡。

讨论

本研究首次在真实世界中证实斯鲁利单抗联合铂类化疗一线治疗ES-SCLC肝转移患者的疗效和安全性。结果显示ORR达63.3%，中位OS 9.1个月，与ASTRUM-005临床试验结果（中位OS 10.8个月）接近，但本研究患者年龄更大、体能状态更差，且处于COVID-19 pandemic期间，57%患者感染COVID-19，可能低估疗效。研究表明原发灶和肝转移灶的缓解深度与生存显著相关，DpR≥30%患者生存期显著延长，提示DpR可作为SCLC预后预测指标。安全性方面，irAEs发生率（26.7%）低于IMpower133（39.9%）、CASPIAN（36%）等研究，表明显著优势。

与其它PD-1/PD-L1抑制剂相比，斯鲁利单抗在肝转移患者中可能更具优势。临床前研究显示，斯鲁利单抗比帕博利珠单抗更能诱导PD-1内吞，减弱PD-1-CD28顺式相互作用，导致更强T细胞活化，减少Treg细胞，增强效应和记忆T细胞，调节免疫相关基因。ASTRUM-005亚组分析显示，斯鲁利单抗在肝转移患者中OS的HR为0.58，与无肝转移患者相当，而CASPIAN研究中度伐利尤单抗在肝转移患者中OS的HR为0.87，CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗为0.92，提示斯鲁利单抗可能更有效。

本研究局限性包括样本量小、无对照组、回顾性设计可能存在偏倚。维持治疗和≥4周期治疗与生存延长相关，但可能存在 immortal-time bias。需要更大规模前瞻性研究验证。

结论

斯鲁利单抗联合铂类化疗在真实世界ES-SCLC肝转移患者中显示出有前景的疗效和可控的安全性，缓解深度可预测预后，为该人群一线治疗提供了新选择。