血脂参数新视角：探究血脂恢复人群的2型糖尿病残余风险及非传统指标的预测价值

本研究发现血脂恢复正常的个体仍面临较高的2型糖尿病（T2D）风险。研究通过前瞻性队列分析，首次系统评估了非传统血脂参数（如动脉粥样硬化指数AIP和甘油三酯-葡萄糖指数TyG）在该人群中的预测价值，为T2D的早期风险分层和精准预防提供了重要依据。

　　

引言

糖尿病是全球重大的健康问题，2021年影响5.37亿成年人，预计到2045年将增至7.83亿。同年，糖尿病导致670万人死亡，医疗支出达9660亿美元，对公共卫生和全球经济造成巨大负担。血脂异常与2型糖尿病（T2D）密切相关，脂质代谢紊乱在T2D的病理生理过程中发挥重要作用。相反，T2D患者常表现出脂蛋白异常，包括甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。传统血脂参数以及复合非传统脂质指数，如动脉粥样硬化指数（AIP）和甘油三酯-葡萄糖指数（TyG），为糖尿病风险评估提供了有价值的工具。与评估胰岛素抵抗的金标准高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验相比，血脂参数具有成本低、操作简单、适合大规模筛查的优势。

然而，脂质代谢紊乱的长期影响可能在恢复后仍然持续，导致对胰腺β细胞和肾脏的持久损害。这引发了对血脂异常恢复个体是否仍面临较高T2D风险的担忧。目前的指南尚未涉及此类个体是否面临持续风险的问题。此外，传统和非传统血脂参数在这一特定人群中预测T2D风险的作用尚不明确。本研究旨在探究血脂异常恢复个体是否仍面临较高的T2D发病风险，并评估传统和非传统血脂参数在该人群中与T2D的关联及预测价值。

方法

研究人群

开滦研究是一项前瞻性队列研究，涉及中国唐山市开滦集团的员工和退休人员。在基线调查期间（2006-2007年），招募了超过10万名参与者，之后每两年进行一次随访。研究设计和程序的细节已在别处详细说明。在本分析中，我们纳入了在2006年、2008年和2010年完成健康检查的参与者（n=57,927）。排除标准如下：血脂异常诊断数据（TG、HDL-C、LDL-C和总胆固醇（TC））缺失的参与者（n=9,616）；在2010年调查时或之前被诊断为T2D的参与者（n=6,677）；以及未参加任何随访的参与者（n=2,351）。最终，39,283名参与者被纳入研究。开滦研究遵循《赫尔辛基宣言》，经开滦总医院伦理委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意。

研究设计概述

第一步，将39,283名非糖尿病参与者根据血脂异常进展分为四组，使用Cox比例风险模型评估不同血脂变化模式与T2D风险的关系。第二步，我们重点关注血脂异常恢复的个体（n=3,850），采用Cox比例风险模型和限制性立方样条（RCS）探讨传统和非传统血脂参数与糖尿病风险之间的关联。使用C指数评估这些参数的预测性能。

定义

血脂异常的定义

血脂异常定义为至少满足以下一项：总胆固醇（TC）≥6.20 mmol/L，LDL-C>4.13 mmol/L，TG>2.25 mmol/L，HDL-C<1.03 mmol/L，或当前使用降脂药物。

血脂异常演变分组定义

1. 1.
   持续正常：2006年体检无诊断且无自报血脂异常史，2008年和2010年也无诊断。
2. 2.
   血脂异常恢复（血脂异常恢复个体）：2006年体检诊断或自报血脂异常史，但2008年和2010年无诊断。
3. 3.
   正常发展为异常：2006年体检无诊断且无自报血脂异常史，但2008年或2010年诊断。
4. 4.
   持续血脂异常：2006年体检诊断或自报血脂异常史，且2008年或2010年诊断。

非传统血脂参数定义

脂蛋白结合指数（LCI）= TC×TG×LDL-C/HDL-C；

动脉粥样硬化指数（AIP）= lg（TG/HDL-C）；

非高密度脂蛋白（NHDL）=TC?HDL-C；

Castelli指数-I（CRI-I）=TC/HDL-C；

Castelli指数-II（CRI-II）=LDL-C/HDL-C；

残余胆固醇（RC）=TC?HDL-C?LDL-C；

RC/HDL-C比率（RHC）=RC/HDL-C；

TyG=ln [TG（mg/dL）×空腹血糖（FBG）（mg/dL）/2]。

暴露和协变量评估

自2006年起，由培训人员每两年进行一次随访调查。包括标准化的面对面访谈，收集社会人口学信息（年龄、性别、教育水平）、生活方式因素（吸烟、饮酒、体力活动）和抗高血压药物使用史。测量身高和体重以计算体重指数（BMI），即体重（kg）除以身高平方（m²）。教育水平分为三组：小学及以下、初中至高中、高中以上。吸烟和饮酒分类为从不或曾经，体力活动分类为每周≤3次或>3次，每次至少20分钟。在至少休息5分钟后，以直立坐姿测量血压三次，记录平均值。采集空腹血样分析血清肌酐、TG、TC、LDL-C和HDL-C，使用日立747自动分析仪进行。根据慢性肾脏病流行病学合作方程从血清肌酐水平计算估计肾小球滤过率（eGFR）。

结果评估

评估期从2010年体检（基线）开始，至首次发生T2D、死亡或研究结束（2022年12月31日）止。新发T2D定义为随访期间空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L、自我报告医生诊断或自我报告当前使用抗糖尿病药物。使用日立747自动分析仪测量FBG水平。

统计分析

正态分布的连续变量用均值±标准差描述，组间比较采用单因素方差分析。非正态分布的连续变量用中位数和四分位距表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。分类变量用数字和百分比表示，组间差异采用卡方检验，双侧P值<0.05认为有统计学意义。

第一步：血脂变化模式与T2D风险

以持续正常组为参考，使用Cox比例风险模型估计血脂变化模式与T2D风险的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。模型1调整年龄和性别，模型2进一步调整基线收缩压（SBP）、eGFR、BMI、吸烟、饮酒、体力活动、教育水平和抗高血压药物使用。

进行分层分析和交互作用检验，评估不同亚组（包括年龄（<60或≥60岁）、性别（男性或女性）和BMI（≥24或<24 kg/m²））中血脂变化模式与T2D关联的潜在修饰作用。

进行一系列敏感性分析以评估结果的稳健性。首先，进行滞后分析，排除前两年的随访，以减少反向因果关系的可能性。其次，使用竞争风险回归（Fine-Gray模型）处理潜在的死亡相关混杂。第三和第四次敏感性分析中，排除基线时接受抗高血压或降脂治疗的参与者。最后一次敏感性分析中，调整基线FBG。

第二步：血脂异常恢复个体中血脂参数与T2D风险的关系

使用Cox比例风险模型评估各种血脂参数与T2D的关联。将血脂参数分为四分位数和连续变量进行分析，模型1和模型2的调整与第一步一致。使用多变量RCS回归评估血脂参数与T2D之间的非线性关系，调整如上所述模型2。RCS模型包括位于第25、50和75百分位数的三个节点，每个参数的中位数设为参考点。为评估血脂参数的预测价值，使用单变量模型计算C指数作为预测性能的指标。对有无糖尿病前期（5.6mmol/L≤FBG<7.0mmol/L）的个体进行分层分析，评估血脂参数与T2D关联的差异。

在本研究中，使用Schoenfeld残差评估比例风险假设，结果表明所有模型均满足PH假设（P>0.05）。Cox回归分析中包括的协变量缺失值使用链式方程的多重插补法进行插补。

结果

参与者基线特征

在39,283名参与者中，77.7%为男性，总人口平均年龄为51.9±11.7岁。基线特征如表1所示。与持续正常组和血脂异常恢复组相比，正常发展为异常组和持续血脂异常组的个体更可能是男性，表现出更高的BMI、SBP和FBG水平，并且吸烟者、饮酒者和教育水平较低的比例更高。此外，与持续正常组相比，血脂异常恢复组表现出更高的TC、LDL-C、TG、SBP、BMI和FBG，更低的HDL-C和eGFR，以及更高的曾经吸烟和曾经饮酒 prevalence，和教育程度和体力活动较低。持续正常组和血脂异常恢复组在基线时均未报告使用降脂药物。

血脂异常演变与糖尿病的关系

经过平均8.8年（四分位距：6.6-10.4）的随访，共有5,223名受试者发生新发T2D。T2D的累积发病率如图2所示。在模型1中，与持续正常组相比，血脂异常恢复组（HR=1.52，95%CI：1.38–1.67）、正常发展为异常组（HR=1.47，95%CI：1.37–1.58）和持续血脂异常组（HR=2.23，95%CI：2.08–2.38）的T2D风险分别高出52%、47%和123%。在完全调整的模型中，相对于持续正常组，血脂异常恢复组（HR=1.37，95%CI：1.25–1.51）、正常发展为异常组（HR=1.32，95%CI：1.22–1.42）和持续血脂异常组（HR=1.78，95%CI：1.66–1.91）的T2D风险仍然显著较高，尽管效应量有所减弱。

分层分析和敏感性分析

结果在不同年龄组、男性和女性以及BMI类别中与主要发现一致。在所有亚组中，血脂异常恢复的个体与血脂水平健康者相比，发生T2D的风险显著增加，并且在年轻个体、男性和超重个体中，该风险也显著高于新发血脂异常个体。

在敏感性分析中，2年滞后分析和竞争风险回归的结果与主要分析一致。排除服用抗高血压或降脂药物的参与者后，结果仍然稳健。同样，调整基线FBG后，结果仍然稳健。

有血脂异常史个体中血脂参数与T2D的关系

第二步重点关注3,850名血脂异常恢复的个体，并检查传统和非传统血脂参数与T2D的关联。在连续变量分析中，发现HDL-C与T2D风险呈负相关（HR=0.68，95%CI：0.51，0.91）。相反，与T2D风险呈正相关的有：TG（HR=1.87，95%CI：1.54，2.26）、LCI（HR=1.03，95%CI：1.02，1.04）、AIP（HR=1.87，95%CI：1.52，2.28）、NHDL（HR=1.21，95%CI：1.06，1.38）、Castelli指数-I（HR=1.23，95%CI：1.09，1.38）、Castelli指数-II（HR=1.21，95%CI：1.05，1.41）和TyG（HR=3.70，95%CI：2.88，4.75）。当分为四分位数时，LCI、AIP、NHDL、TyG和TG仍然与增加的T2D风险显著相关。此外，使用RCS分析探讨血脂参数之间潜在的非线性关系。TyG和LCI表现出非线性关联，而其他参数显示线性关联。

我们进行了一项分层分析，重点关注先前分析中与T2D显著相关的参数。在该分析中，所有选定的参数在糖尿病前期组中均表现出显著关联，而仅在非糖尿病前期组中，LCI、AIP、TyG和TG保持一致关联。

血脂参数和T2D的预测价值

对于传统血脂参数和先前发现与T2D显著相关的非传统血脂参数，我们使用单变量模型的C指数比较了它们识别T2D的准确性。在传统和非传统血脂参数中，TyG显示出最强的识别能力，总人群的C指数为0.65（95%CI：0.62，0.67），糖尿病前期人群的C指数为0.62（95%CI：0.58，0.65），而AIP对非糖尿病前期人群具有最佳C指数（0.58，95%CI：0.55，0.62）。

讨论

这项队列研究得出了几个重要发现：（1）血脂异常恢复的参与者仍然面临较高的T2D风险，甚至超过正常发展为异常的血脂异常组。（2）在这一特定人群中，非传统血脂参数如LCI、AIP、NHDL和TyG，以及传统参数TG，在连续和分类分析中均表现出与增加的T2D风险强烈且一致的关联。（3）在非糖尿病前期个体中，LCI、AIP、TyG和TG仍然与T2D风险显著相关，突出了它们在识别潜在代谢风险方面的效用。（4）在所有传统和非传统血脂参数中，TyG具有最强的能力识别总人群和糖尿病前期人群，而AIP在识别非糖尿病前期个体方面显示出最佳C指数。

这些发现对公共卫生和临床实践具有重要启示。研究结果表明，实现血脂水平正常化的个体与持续血脂异常者相比，T2D的相对风险显著降低，强调了及时干预血脂异常对改善脂质代谢健康的关键作用。然而，我们观察到，即使在血脂水平恢复正常后，该人群的T2D风险仍然存在，其血糖和血脂水平均在正常范围内。在临床接待中，不仅需要关注当前的血糖和血脂水平，还应额外关注有血脂异常史的个体。先前血脂异常的长期影响不容忽视，凸显了对T2D风险进行更精细和个体化监测与预防的迫切需求。

基于此，我们的研究进一步证明，在非传统血脂参数中，LCI、AIP和TyG指数与该人群中升高的T2D风险显著相关。此外，在非糖尿病前期个体中，这些指数可能在血糖异常变得明显之前揭示潜在的代谢紊乱。因此，在临床实践和大规模筛查中，综合评估血糖水平和非传统血脂参数可能提供更完整的个体T2D风险图景，以便将T2D预防的重点提前。

当前研究已经探讨了脂质代谢紊乱对T2D的影响。多项血浆脂质组学研究表明，在T2D或糖尿病前期发病前数年，血脂水平会发生显著变化，监测相关血脂参数有助于早期识别可能从及时干预中受益的高风险个体。然而，组学测量的高成本和技术复杂性限制了其在大规模筛查中的应用。近年来，源自传统血脂参数的非传统血脂参数（如AIP、TyG等）因其在反映胰岛素抵抗程度和评估T2D风险方面具有更优的临床效用而得到认可。

然而，使用大规模纵向队列全面比较非传统指标的研究相对较少。一项基于伊朗人群的队列研究发现，AIP和NHDL独立于传统风险因素，与T2D风险相关，但主要与传统血脂参数进行比较。另一项基于中国人群的横断面研究揭示了包括LCI、AIP、CRI-I和NHDL在内的几种非传统血脂参数与糖尿病前期的关联。类似地，一项涉及无T2D日本人群的队列研究确定，TG/HDL比率和CRI-I也与T2D风险增加相关，这与我们的发现一致。此外，多项基于国家健康与营养检查调查的横断面研究表明，AIP和RC与糖尿病显著相关，胰岛素抵抗可能起中介作用。在这些研究中，非传统血脂参数表现出与T2D或糖尿病前期的显著关联，强调了它们在代谢风险中的潜在作用。

我们的研究强调了一组血脂谱表面上已恢复正常但仍被认为具有高T2D风险的群体。几个参数，特别是AIP，表现出捕捉细微代谢紊乱的强大能力，这与现有研究的结果一致。在此基础上，我们的研究进一步发现，即使在血脂水平恢复正常后，AIP仍然能够捕捉到糖尿病的升高风险。相比之下，传统血脂参数如HDL和LDL不再与T2D风险显著相关。尽管TG仍然与T2D相关，但其在正常范围内的水平很容易导致临床医生低估个体风险。这凸显了仅依赖传统血脂指标的局限性，这可能会低估持续的代谢失调。然而，我们的发现仅提示RC和RHC与T2D之间存在潜在的正向效应，暗示它们可能不是该亚组内进行详细风险筛查的最有效参数。此外，与之前的研究相比，我们将TyG纳入比较，为其在T2D预防中的效用提供了额外证据。此外，与其他研究相比，本研究通过定期随访进行多次空腹血糖测量，更有可能避免潜在的健康选择偏倚，并更准确地反映T2D的真实发病率。

即使血脂异常恢复后，T2D的风险仍然升高，可能是由于脂质介导的细胞凋亡对胰腺β细胞造成不可逆的损害。长期暴露于升高的脂肪酸代谢物会增强细胞凋亡，导致胰腺功能障碍和T2D风险升高。此外，升高的血浆TG、脂肪酸和LDL可通过促进脂毒性、胰岛素抵抗和促炎途径诱导肾功能障碍，包括对近端小管细胞的损害和肾小球硬化的