PCOS与T2DM共享衰老相关基因网络的发现：生物标志物鉴定与功能验证

本综述系统揭示了多囊卵巢综合征（PCOS）与2型糖尿病（T2DM）在衰老相关基因网络层面的共病机制，通过生物信息学挖掘与实验验证发现TUBA4A、RTN1、G6PD、HP四个核心基因通过内质网应激（ER stress）、氧化还原稳态和免疫浸润等通路协同驱动疾病进展，为基于细胞衰老（cellular senescence）机制的精准诊疗提供新靶点。

　　

背景

多囊卵巢综合征（PCOS）和2型糖尿病（T2DM）是两种全球高发的内分泌代谢性疾病，存在显著的共病现象。近年研究表明，细胞衰老（cellular senescence）可能是连接这两种疾病的核心病理环节。衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）释放炎症因子，诱发慢性低度炎症，进而加速疾病进展。然而，两者在分子网络层面的关联机制尚未系统阐明。

方法

研究团队从GEO数据库获取PCOS（GSE54248）和T2DM（GSE23561）的转录组数据，通过limma包筛选差异表达基因（DEGs）。将DEGs与衰老相关基因（ARDEGs）取交集后，利用STRING数据库构建蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过CytoHubba插件鉴定枢纽基因。采用CIBERSORT算法分析免疫细胞浸润特征，通过基因集富集分析（GSEA）探索基因功能，最后通过qRT–PCR在临床样本中验证候选基因表达。

结果

共鉴定出80个PCOS与T2DM共有的DEGs，其中15个为衰老相关差异表达基因（ARDEGs）。GO和KEGG分析显示这些基因显著富集于炎症反应、免疫调节、钙信号通路和碳水化合物代谢等过程。进一步筛选出4个核心枢纽基因：TUBA4A、RTN1、G6PD和HP。qRT–PCR实验证实，这四个基因在PCOS和T2DM患者外周血中均显著高表达。ROC曲线分析显示它们对两种疾病均具有优异诊断价值（AUC均＞0.8）。

讨论

TUBA4A作为微管稳定性调节因子，在卵母细胞减数分裂和胚胎发育中起关键作用，其突变可能导致不孕与胚胎发育停滞，并与年龄依赖性表达增强相关。RTN1作为内质网应激（ER stress）调控因子，通过激活未折叠蛋白反应（UPR）途径诱导细胞衰老和纤维化。G6PD作为磷酸戊糖途径（PPP）关键酶，调控NADPH水平并影响氧化还原稳态，其功能异常与糖尿病风险和细胞衰老密切相关。HP作为血红蛋白清除蛋白，通过调节氧化应激与炎症反应参与PCOS和T2DM的病理过程。

功能富集分析提示，RTN1显著参与丁酸盐代谢通路，G6PD与内质网-高尔基体囊泡运输密切相关，HP则涉及核苷酸转移酶活性调节。免疫浸润分析发现，TUBA4A和HP与M0型巨噬细胞呈负相关，TUBA4A与静息树突状细胞和肥大细胞正相关，HP与M2型巨噬细胞正相关，表明这些基因可能通过调节免疫细胞功能参与疾病发生。

单细胞转录组分析进一步揭示，TUBA4A在血小板中高表达，RTN1特异性表达于单核细胞，G6PD在单核细胞和NK细胞中双重阳性表达，凸显了其细胞类型特异性调控网络。

结论

本研究首次系统揭示PCOS与T2DM共享的衰老相关分子网络，鉴定出TUBA4A、RTN1、G6PD、HP四个具有跨组织诊断价值的核心基因。它们通过调控ER应激、氧化还原平衡、免疫微环境等机制共同驱动细胞衰老与疾病进展，为开发基于衰老机制的联合诊疗策略提供了新靶点与理论依据。