综述：栀子果实中的环烯醚萜类化合物：肝病治疗的关键成分

本综述系统探讨了栀子果实（GF）及其主要活性成分环烯醚萜类化合物（IGs）在肝病防治中的多靶点作用机制。文章从植物化学角度总结了77种IGs的结构特征，重点阐述了其通过调节脂质代谢（AMPK/Nrf2）、改善胆汁淤积（FXR/BSEP）、抑制炎症（NLRP3/NF-κB）与氧化应激、调控自噬与线粒体功能等途径，对非酒精性脂肪肝（NAFLD）、胆汁淤积性肝病（CLD）、急性肝损伤（ALI）及肝纤维化（LF）的治疗潜力，同时指出其肝毒性风险及未来转化研究方向。

　　

引言

肝脏作为人体解毒、代谢和能量储存的核心器官，易受病毒、药物等多种因素损伤，肝病全球年死亡人数超200万。栀子（Gardenia jasminoides Ellis）果实（GF）是传统中药兼药食同源资源，其活性成分环烯醚萜类（Iridoids, IGs）具有显著的肝保护潜力。

栀子果实中的环烯醚萜类成分

目前已从GF分离鉴定77种IGs，主要包括京尼平苷（geniposide）、栀子苷（gardenoside）、京尼平（genipin）等。京尼平苷含量最高（3.18%–6.32%），其经肠道菌群β-D-葡萄糖苷酶代谢为京尼平，后者可作为天然色素及主要药效/毒性物质。IGs通过环氧化和酯化等结构修饰发挥多样药理活性。

栀子提取物在肝病治疗中的应用

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）：GF提取物（25–100 mg/kg）降低高脂饮食（HFD）模型血清TC、TG、ALT、AST，改善肝脂堆积和肠道菌群（降低Firmicutes/Bacteroidetes比值）。含GF的复方如茵栀黄（YZH）通过AMPK/SREBP-1抑制脂生成并促进β-氧化。

胆汁淤积性肝病（CLD）：GF水提物（21–42 mg/kg）上调Cyp8b1表达，抑制胆汁酸（BA）合成并促进肠-粪排泄。茵陈蒿汤（YCHD）调控代谢酶和转运体表达，大黄-栀子配伍显示协同效应。

急性肝损伤（ALI）：GF乙醇提取物（880 mg/kg）缓解对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性，水提物（112.5–450 mg/ml）减轻BCG/LPS诱导的免疫性肝损伤。栀子柏皮汤（ZBS）对Con A模型有保护作用。

肝纤维化（LF）：GF提取物（200 mg/kg）通过AMPK/SIRT1/NF-κB和Nrf2通路缓解硫代乙酰胺诱导的纤维化。茵陈蒿汤（3.15 g/kg）调控TGF-β1/Smad/ERK抑制肝星状细胞（HSC）活化。

环烯醚萜的肝保护机制

脂质代谢调控：京尼平苷（50–100 mg/kg）通过Nrf2/HO-1和AMPK通路抑制脂积累；京尼平（5–20 mg/kg）通过miR-142a-5p/SREBP-1c改善NAFLD；京尼平苷与绿原酸联用调节肠道菌群-肝脏轴。

胆汁淤积改善：京尼平苷（25–100 mg/kg）依赖FXR调控BA转运体（BSEP、MRP2、OSTβ），抑制CYP7A1合成并促进排泄；京尼平苷酸（25–150 mg/kg）上调FXR/BSEP/Mrp2。

抗炎与抗氧化：京尼平苷酸（25–100 mg/kg）共价抑制NLRP3炎症小体；京尼平（25–100 mg/kg）抑制RIP1/RIP3坏死体形成；栀子苷（10–20 μM）下调NF-κB及炎症因子；京尼平苷（5–20 mg/kg）激活PI3K/Akt/mTOR通路并抑制MAPK磷酸化。

自噬与线粒体功能：京尼平（1–5 mg/kg）恢复脓毒症模型自噬流（上调Atg12-Atg5、LC3-II、LAMP-2）；京尼平（100 mg/kg）通过SIRT1/p-AMPK/PGC-1α改善线粒体质量控制（QC）。

抗肝纤维化与肝癌：京尼平苷（20–40 mg/kg）抑制TGF-β1/Smad通路和HSC活化；京尼平苷（30 mg/kg）靶向TLR4/MyD88抑制VEGF介导的血管生成；京尼平（25–50 mg/kg）激活PPARγ抑制巨噬细胞浸润。

肝毒性问题

高剂量GF及主要成分（京尼平苷/京尼平）可致肝毒性。京尼平（LD₅₀ 510 mg/kg）通过半缩醛结构共价结合赖氨酸形成GP-LYS加合物，抑制UGT和CYP450酶功能，引发氧化应激和代谢紊乱。

结论与展望

GF环烯醚萜通过多靶点、多通路机制发挥肝保护作用，但需关注以下方向：开展高质量临床研究验证人用安全性及疗效；开发GF基功能食品；利用合成生物学技术扩增低丰度IGs；深化次要成分（如山栀子苷甲酯）药理机制；通过纳米递送系统降低京尼平苷/京尼平毒性；探索栀子花、叶等部位的新活性成分。