锌缺乏作为慢性肾病患者急性肾损伤的危险因素：一项倾向评分匹配回顾性分析

本研究发现，在慢性肾脏病（CKD）患者中，基线锌缺乏（ZD）是急性肾损伤（AKI）发生和死亡风险的独立可改变因素。通过大规模真实世界数据分析证实，锌缺乏患者12个月内AKI风险增加37%（HR: 1.37），死亡率显著升高（HR: 1.95），且排除营养不良患者后关联依然存在，提示锌特异性生物学机制。研究支持将锌状态评估和针对性补充策略纳入CKD管理规范。

　　

1 引言

急性肾损伤（AKI）是临床医学中最严重的并发症之一，全球约20%住院患者受累，危重人群死亡率超过50%。这种肾功能突然恶化不仅威胁即时生存，还会带来长期后果，包括加速慢性肾脏病（CKD）进展、增加心血管疾病发病率和持续数十年的医疗成本升高。传统AKI危险因素包括高龄、既往CKD、糖尿病、心血管疾病、败血症、大手术和肾毒性药物暴露，但这些因素主要代表不可改变的患者特征或不可避免的临床情况，限制了预防干预的机会。

锌在免疫功能、伤口愈合和细胞修复机制中发挥重要作用。除一般营养不良外，锌缺乏与AKI具有独特的病理生理学相关性——它损害抗氧化防御、破坏免疫调节并损害细胞修复，从而增强肾脏对缺血或毒性损伤的易感性。CKD患者由于饮食摄入减少、吸收受损、尿流失增加以及进行性肾脏疾病特有的慢性炎症而常出现锌缺乏。在细胞水平，锌缺乏损害抗氧化防御系统、削弱免疫反应并破坏正常组织修复过程。这些生理紊乱创造了一个令人担忧的场景：锌缺乏的CKD患者可能面临感染易感性增加、急性疾病恢复延迟和肾损伤加速进展的风险。实验研究也支持锌缺乏可能直接加重肾损伤的观点，表明锌补充通过诱导金属硫蛋白和抑制氧化应激和纤维化相关通路来减轻糖尿病肾损伤。在缺血再灌注模型中，锌能改善抗氧化防御并部分保护肾功能，同时以剂量依赖性方式激活保护性缺氧诱导因子。这些机制表明锌缺乏可能是AKI风险的直接贡献者，而不仅仅是营养状况不良的反映。

最近研究表明，较低的膳食锌摄入量与较高的CKD发生风险相关。在伴有AKI的危重患者中，锌补充与改善生存率相关，特别是在早期AKI和败血症患者中。很少有流行病学研究将锌缺乏与其他营养和代谢风险因素对AKI的具体贡献区分开来，特别是在CKD患者中。需要大规模人类数据来澄清锌缺乏是否独立 predispose to AKI，并为潜在的干预策略提供信息。

2 方法

2.1 数据来源

这项回顾性队列研究使用TriNetX分析网络平台的数据，这是一个聚合全球医疗机构电子健康记录的联邦健康研究网络。TriNetX平台提供来自超过140个医疗机构的去标识化患者数据，其中大多数参与机构位于美国。数据集包含全面的临床信息，包括人口统计学特征、实验室结果、诊断代码、药物处方和程序记录，支持跨不同患者群体的稳健流行病学研究。

2.2 研究人群和资格标准

通过选择2010年1月1日至2023年12月31日期间接受血清锌水平检测的18岁及以上患者来确定合格参与者。根据血清锌浓度将患者分为两个主要组：锌缺乏组（ZD组）包括血清锌水平低于70μg/dl的患者，而对照组包括血清锌水平在70-120μg/dl之间的患者。锌缺乏定义为血清锌浓度<70μg/dl，与临床实验室参考范围和先前评估慢性疾病人群锌状况的研究一致。锌检测日期作为所有后续分析的索引日期。

2.3 排除标准

为确保研究结果的有效性并减少急性医疗状况的混淆，实施了几个排除标准。索引日期前有CKD5期或终末期肾病（ESRD）病史的患者被排除，因为这些个体代表具有不可逆肾功能障碍的独特人群。此外，排除了在索引日期前1个月内发生败血症、肺炎、重症监护室（ICU）入院、AKI或COVID-19感染的患者。这些排除是因为急性疾病会显著影响锌代谢、血清锌水平和肾功能，可能混淆基线锌状况与后续肾脏结局之间的关系。

2.4 数据收集和匹配策略

从索引日期前三年的时间内提取基线特征和合并症以捕捉患者健康状况。为确保组间平衡比较，实施了1:1倾向评分匹配方法。匹配算法包含基本人口统计学变量（包括年龄、性别、种族和体重指数BMI）以及实验室参数（如估计肾小球滤过率eGFR、血清白蛋白、糖化血红蛋白HbA1c和血红蛋白水平）。为尽量减少CKD严重程度的混淆，还匹配了特定CKD分期的存在，确保两组具有相似的基线肾功能分布。此外，调整了具有明确肾脏保护作用的药物使用，包括SGLT2抑制剂等二线抗糖尿病药物和ACE抑制剂及ARBs等抗高血压治疗。为进一步解决潜在治疗偏倚，特别匹配了锌补充。未先验排除接受肠外营养或患有肝病的患者，而是将血清白蛋白、营养不良和肝病状况作为协变量纳入倾向评分匹配以减少与锌代谢相关的潜在混淆。

2.5 研究结局

主要结局是12个月随访时的新发AKI。使用TriNetX数据库中记录的国际疾病分类（ICD）诊断代码（N17）识别AKI，与大规模研究中常见的流行病学方法一致。次要结局包括全因死亡率、ESRD、ICU入院和主要心脏不良事件（MCAEs）的风险，MCAEs包括心脏骤停、室性心律失常、心房颤动和扑动以及心肌梗死。

2.6 亚组分析

为检验锌缺乏效应是否在不同患者特征间存在差异，根据关键临床特征进行了预设亚组分析，包括年龄（18-50岁 vs. >50岁）、性别、高血压状况、糖尿病持续时间、肥胖存在和贫血。这种方法能够评估潜在效应修饰因子并识别可能更容易受到锌缺乏相关并发症影响的亚人群。

2.7 敏感性分析

认识到锌缺乏常与营养不良同时发生（可能独立导致不良肾脏结局），进行了敏感性分析以检验研究结果的稳健性。在此分析中，排除了在12个月随访期间发生营养不良的患者，并重新检验锌缺乏是否仍然是AKI和CKD进展的重要风险因素。这种方法能够确定观察到的关联是 specifically attributable to 锌缺乏还是可以由并发营养缺乏解释。

2.8 统计分析

连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频率和百分比表示。为实现锌缺乏组和对照组之间的最佳平衡，使用具有适当卡钳设置的贪婪最近邻算法实施倾向评分匹配。使用标准化均值差（SMD）评估匹配质量，SMD值小于0.1表示组间充分平衡，并辅以倾向评分分布的视觉检查以确保适当重叠。使用Kaplan-Meier生存曲线分析时间-事件结局，组间差异使用对数秩检验评估。采用Cox比例风险回归模型计算风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），允许适当处理删失数据和时变风险。对于亚组分析，通过检查置信区间重叠评估亚组间差异的统计学显著性。进行多变量Cox回归分析以识别新发AKI的独立预测因子，纳入所有通过匹配过程达到平衡的临床相关协变量。

3 结果

3.1 患者选择和匹配前后基线特征

从TriNetX数据库初步识别出28,961名符合条件的既往有CKD病史且在2010年1月1日至2023年12月31日期间接受血清锌检测的患者。应用排除标准后，锌缺乏组和对照组分别剩余6,666名和6,798名患者。倾向评分匹配前，两组间存在显著基线差异，多个变量的标准化均值差（SMD）大于0.1。锌缺乏组贫血（47.1 vs. 38.7%，SMD=0.170）、心力衰竭（28.2 vs. 22.6%，SMD=0.128）、营养不良（16.8 vs. 12.2%，SMD=0.130）和酒精相关 disorders（6.9 vs. 4.6%，SMD=0.102）患病率更高。此外，锌缺乏组血清白蛋白水平更低，84.9%的患者白蛋白≥3.5g/dl，而对照组为89.8%（SMD=0.149）。匹配后，每组成功匹配5,619名患者。匹配过程实现了组间极好平衡，所有SMD值均低于0.1。匹配队列显示相似的人口统计学特征，锌缺乏组和对照组平均年龄分别为64.0±15.7岁和63.8±15.4岁。女性患者在锌缺乏组和对照组中分别占56.6%和56.3%。主要合并症患病率，包括CKD3期（52.5 vs. 52.3%）、糖尿病（46.5 vs. 46.4%）和原发性高血压（74.5 vs. 74.3%），在组间均衡良好。

3.2 锌缺乏与12个月结局的关联

在12个月随访时，近五分之一的锌缺乏患者发生AKI（1,087名患者，19.3%），而对照组不足七分之一（837名患者，14.9%），风险增加37%（HR: 1.37, 95% CI: 1.25–1.50, P < 0.001）。除急性恶化外，锌缺乏还加速向不可逆肾损伤的进展。尽管ESRD在两组中相对少见，但锌缺乏患者进展至该结局的风险高40%（HR: 1.40, 95% CI: 1.04–1.88, P = 0.025），表明锌缺乏不仅在促使AKI发生中起作用，还加速向不可逆肾衰竭的进展。此外，锌缺乏患者的死亡率几乎是对照组的两倍（9.0% vs. 4.8%；HR: 1.95, 95% CI: 1.68–2.26, P < 0.001）。有趣的是，这种 dramatic 死亡率增加不能仅用心血管事件解释，因为心脏并发症仅显示轻度升高（25.0% vs. 23.5%, HR: 1.10, 95% CI: 1.02–1.19, P = 0.012）。这些发现暗示锌缺乏通过多种潜在非心血管途径施加其致命影响。支持这种更广泛易感性的是，锌缺乏患者的ICU入院发生率比对照组高56%（8.7% vs. 5.8%；HR: 1.56, 95% CI: 1.35–1.79, P < 0.001），表明锌缺乏不仅增加严重并发症风险，还 substantially 提高医疗资源利用。

3.3 锌缺乏与6个月结局的关联

为理解这些 adverse 效应多快显现，检查了6个月随访时的结局。结果显示锌缺乏的效应在6个月时比12个月时更强。AKI风险在6个月时增加49%（13.3% vs. 9.3%, HR: 1.49），而12个月时为37%，表明锌缺乏产生 immediate 生理应激而非逐渐衰退。6个月时ESRD进展增加65%（vs. 12个月时40%）可能反映最脆弱患者早期迅速进展至终末期疾病。值得注意的是，死亡率和ICU入院风险在两个时间点几乎相同——死亡率几乎翻倍（6个月HR: 1.89，12个月HR: 1.95），ICU入院在两个时间间隔均增加约60%。这种一致的 adverse 结局模式表明锌缺乏诱导广泛的生理易感性，同时影响多个器官系统。这些发现暗示了一个关键的早期窗口期，此时锌缺乏效应最显著，强调了 prompt 识别和纠正的临床重要性。

3.4 敏感性分析：排除营养不良患者后基线锌缺乏与12个月结局的关联

为评估锌缺乏是造成直接损害还是仅仅反映一般营养不良，进行了敏感性分析，排除随访期间发生营养不良的患者，为此“更清洁”比较每组剩余4,863名患者。结果显示，即使移除营养不良患者后，AKI、死亡率和ICU入院仍然显著升高。这种持续性暗示锌缺乏通过锌特异性途径对肾功能和生存施加直接、独立的生物学效应。然而，与心脏并发症（HR, 1.02; P = 0.726）和ESRD（HR, 1.33; P = 0.102）的关联不再具有统计学显著性。这种衰减表明锌缺乏可能通过两种 distinct 途径施加其影响：一种涉及直接、锌特异性生物学机制，促使急性并发症并增加死亡风险；另一种涉及由更广泛营养缺陷介导的间接效应，可能在长期心血管结局和CKD进展中扮演更大角色。

3.5 亚组分析

亚组分析显示，在所有患者特征中，锌缺乏与AKI的关联 remarkably 一致。男性患者显示稍强的关联（HR: 1.43）而非女性（HR: 1.25），而年龄组显示相似风险（18-50岁HR: 1.30；>50岁HR: 1.33），尽管这些差异无统计学显著性。重要的是，合并症并未修改锌缺乏的影响。这些发现表明锌缺乏代表AKI的基本且独立风险因素，使其在不同CKD患者群体中同等重要。

3.6 AKI的风险因素

多变量Cox回归分析识别锌缺乏为新发AKI的独立预测因子。调整人口统计学特征和相关合并症后，锌缺乏仍然与AKI发展显著相关（HR 1.44, 95% CI: 1.32–1.56, P < 0.001）。几个其他因素 emerge as 显著独立的AKI预测因子。营养不良显示最强关联（HR 1.81, 95% CI: 1.64–2.00, P < 0.001），其次是CKD（HR 1.70, 95% CI: 1.46–1.99, P < 0.001）和贫血（HR 1.57, 95% CI: 1.44–1.72, P < 0.001）。心力衰竭也是显著预测因子（HR 1.51, 95% CI: 1.38–1.66, P < 0.001），同时肝病也是（HR 1.29, 95% CI: 1.18–1.42, P < 0.001）。

4 讨论

我们的调查显示，锌缺乏的CKD患者面临 substantially 升高的跨多个临床终点的风险，最显著效应见于死亡率和AKI。时间分析表明这些 adverse 效应迅速显现，6个月时关联比12个月时更强，提示锌缺乏产生 immediate 生理易感性而非逐渐恶化。重要的是，排除发生营养不良患者的敏感性分析证实锌缺乏对肾功能和生存施加直接、独立的生物学效应，将其与一般营养不足区分开来。发现跨不同患者亚组的一致性强调了充足锌状态在维持该易感人群肾脏健康和整体临床稳定性中的基本重要性。

锌缺乏与AKI风险增加之间的关联与强调锌在肾脏健康中关键作用的新兴证据一致，尽管我们的研究提供了最全面的流行病学证据。先前研究检查了锌摄入对慢性肾功能衰退的影响并调查了AKI患者的结局，但很少有研究系统评估基线锌状态是否预测更广泛CKD人群中AKI的发展。我们的发现建立在先前研究基础上，显示基线锌缺乏在 diverse 临床场景中作为AKI的独立预测因子。我们发现的生物学合理性基于锌在细胞修复机制和抗氧化防御系统中的基本作用。锌作为许多酶的辅因子，参与DNA修复、蛋白质合成和细胞膜完整性维持，这些过程在AKI期间尤其关键，此时肾小管上皮细胞面临氧化应激并需要快速再生。此外，锌缺乏损害免疫功能，可能增加可促使AKI发作的感染易感性。6个月时观察到的更强关联表明锌缺乏产生 immediate 生理易感状态，使肾脏对各种损伤（包括肾毒性药物、血流动力学变化和炎症过程）的抵抗力降低。

我们的发现证明基线锌缺乏与CKD患者进展至ESRD的风险增加相关，这与Tokuyama等人的结果一致，他们识别低血清锌作为ESRD的独立预测因子。他们的研究还识别了锌状态与低白蛋白血症之间的相互作用，提示锌缺乏可能更强烈地发挥其肾毒性效应于营养不良患者。与Tokuyama等人一致，我们的结果确认锌缺乏预测ESRD；然而，我们的研究以几种重要方式扩展这些发现。首先，我们的研究包括 substantially 更大和更多样化的人群， drawn from 跨国真实世界数据集，从而改善可推广性。第二，与先前研究不同，我们排除了基线时晚期肾衰竭患者，并纳入倾向评分匹配以解释合并症、营养状况和并发药物包括锌补充。第三，排除随访期间发生营养不良患者的敏感性分析显示，锌缺乏与ESRD之间的关联减弱且不再具有统计学显著性。这表明锌对长期肾功能衰退的影响可能部分由更广泛的营养机制介导，这是先前工作未探索的细微差别。然而，我们认识到这个时间间隔可能低估了诸如ESRD进展等长期结局， given CKD至ESRD的 typically 较慢轨迹。我们的结果强调需要未来前瞻性试验来确定锌补充是否改变CKD进展轨迹，特别是在营养易感亚组中。

我们的大规模分析为CKD人群锌状态与生存之间的关系提供了流行病学证据。锌缺乏是可纠正的，使其成为改善生存率的重要且常被忽视的目标。本研究的一个关键进展是发现锌缺乏不仅独立预测AKI，还预测CKD患者的全因死亡率（HR=1.95）和ICU入院（HR=1.56）。重要的是，这些关联在排除营养不良患者后仍然存在，提示锌缺乏赋予超出一般营养状况的额外风险。MCAEs alone 不能解释死亡率增加这一观察结果表明锌缺乏同时影响多个器官系统，可能通过其对免疫功能、伤口愈合和细胞修复机制的影响，这些对急性疾病恢复至关重要。

与锌缺乏相关的MCAEs轻度升高提供了关于CKD患者微量营养素缺乏心血管效应的重要见解。当前证据表明锌缺乏可损害内皮功能、促进氧化应激并 disrupt 正常心律调节。在排除营养不良患者的敏感性分析中，MACEs与锌缺乏之间关联的衰减表明锌缺乏可能部分通过涉及更广泛营养状态的途径影响心血管结局。相比之下，死亡率和ICU入院风险升高的持续性支持锌缺乏可能 primarily 驱动非心血管死亡率的假设，可能通过诸如免疫功能受损或对感染和危重疾病易感性增加等机制。需要进一步研究来澄清锌缺乏影响CKD adverse 结局的主要途径。与其他结局相比相对轻度的心脏风险升高可能反映了CKD患者心血管疾病的多因素性质，其中锌缺乏是众多贡献因素之一。

锌缺乏与AKI关联在所有检查患者亚组中的 remarkable 一致性加强了基本生物学关系的证据。年龄、性别、糖尿病状况或其他主要合并症缺乏显著效应修饰表明锌缺乏是一个普遍风险因素，独立于传统临床特征运作。这一发现具有重要临床意义，表明锌状态评估和优化应考虑 across diverse CKD人群，而非仅限于特定高风险亚组。我们的多变量分析确认锌缺乏作为AKI的独立预测因子，风险与心力衰竭和贫血等既定风险因素相当，将锌状态定位在值得常规关注的可修改临床参数之中。营养不良作为最强预测因子的识别强调了CKD中营养缺乏 complex 的相互作用，而锌缺乏的独立效应突出了其 beyond 整体营养状况的独特生物学作用。

本研究中，AKI使用TriNetX电子健康记录数据库内可用的ICD诊断代码识别。尽管这种方法允许跨不同机构的大规模分析，但ICD编码 inherently 不如肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）定义精确，后者需要系列肌酐测量和尿输出数据。依赖管理编码可能因此引入错误分类，特别是在未编码的亚临床或 transient AKI病例中，或编码实践在医疗组织间变化的情况下。未来结合实验室定义的研究将提供更大的诊断准确性和外部有效性。

5 结论

我们的回顾性分析确立锌缺乏作为CKD患者 adverse 结局的重要且独立风险因素， particularly 对AKI发展和死亡率风险 pronounced 效应。这些效应的快速显现、排除营养不良患者后的持续性以及跨不同患者亚组的一致性为这些关联背后直接、锌特异性生物学机制提供了强力支持。这些发现表明，常规锌状态评估和针对性补充策略值得在CKD管理协议中认真考虑。与锌缺乏相关的风险升高程度与 well-established 主要风险因素（例如心力衰竭）相当， highlighting 锌状态作为临床结局的潜在重要但常被忽视的贡献者。未来研究应聚焦于前瞻性干预研究，检验锌补充是否可以修改这些 adverse 结局并为CKD患者建立最佳锌补充策略。