综述：CRF1与ACTH抑制剂是治疗肥胖、瘦素及胰岛素抵抗的新策略

本综述深入探讨了肥胖与瘦素抵抗（LR）、胰岛素抵抗（IR）的内在联系，提出其核心机制为瘦素抵抗导致的轻微高皮质醇血症。文章论证了通过使用CRF1受体拮抗剂（如Crinecerfont）或ACTH抑制剂（如Atumelnant）来抑制肾上腺轴，可有效减少病理性的脂肪分解，改善脂肪胰岛素抵抗（AIR），从而为治疗肥胖及相关代谢疾病（如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝）提供了全新的药物干预策略。

　　

Evidence synthesis:

肥胖是一种伴有瘦素（Leptin）和胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）的轻微高皮质醇血症状态。肥胖者血清总皮质醇浓度正常或略低，但其皮质醇生成率却很高。高胰岛素血症导致的血清皮质醇结合球蛋白（Cortisol-Binding Globulin, CBG）浓度降低解释了这一悖论。升高的游离皮质醇浓度作用于患者脂肪细胞，这既源于肾上腺皮质醇分泌过量，也由于脂肪细胞中11-β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）的高表达。CRF1和ACTH阻滞剂（分别为Crinecerfont和Atumelnant）可通过减少肥胖个体的肾上腺皮质醇过量，来替代瘦素对肾上腺轴的抑制作用。

Context:

肥胖个体经历着继发于瘦素抵抗（Leptin Resistance, LR）的轻微高皮质醇血症。体重减轻后常出现体重反弹，这很可能由残留的瘦素抵抗引发。由于瘦素能抑制肾上腺轴，瘦素抵抗会诱导皮质醇分泌过多，促进白色脂肪组织（White Adipose Tissue, WAT）发生慢性、病理性脂肪分解。后者导致瘦肉器官脂肪变性、肌肉和肝脏胰岛素抵抗以及β细胞凋亡。因此，迫切需要在肥胖个体中恢复对肾上腺的抑制。

Evidence acquisition:

我们检索了PubMed文章并纳入了相关文献。

Conclusions:

患有肥胖和高水平脂肪胰岛素抵抗（Adipose Insulin Resistance, AIR）的个体可能受益于CRF1/ACTH抑制剂，这些药物能减少ACTH分泌或其作用。其脂肪抵抗指数的降低可能导致瘦肉器官脂肪变性减少，以及由于食欲信号（主要是游离皮质醇和胰岛素）减少而导致的食欲下降。

Introduction

超重和肥胖在许多国家日益普遍。这种正能量平衡导致了高发病率的疾病。如何有效应对超重和肥胖仍是一个悬而未决的问题。我们认为，加工食品的高适口性，加上其易得性和可承受的价格，使其具有成瘾性。

肥胖是孪生流行病——瘦素抵抗（LR）和胰岛素抵抗（IR）最常见的原因。我们认为LR先于IR发生，它引起脂肪组织的病理性脂肪分解，从而升高血清游离脂肪酸（Free Fatty Acids, FFA）浓度。过量的FFA会导致肝脏、肌肉和胰腺β细胞的脂肪变性。解释为何瘦素缺乏（无瘦素血症或低瘦素血症）和瘦素过量均与脂肪细胞胰岛素抵抗（AIR）相关的原因很简单：两种情况都伴有皮质醇过量，因为瘦素无法再抑制肾上腺轴。高血清游离皮质醇浓度将促进白色脂肪组织（WAT）的病理性脂肪分解。同样，无法产生或识别瘦素的小鼠（分别为Ob/Ob小鼠和Db/Db小鼠）不仅肥胖，而且还表现出IR和肾上腺增生，以及皮质酮浓度升高。

肥胖受试者的这种轻微高皮质醇血症会导致病理性脂肪分解（独立于热量需求），伴有血清游离脂肪酸（FFA）升高，从而导致肝脏（增加糖异生）、肌肉（减少胰岛素介导的葡萄糖摄取）和胰腺β细胞（增加凋亡）的脂肪变性。因此，抑制脂肪分解可能是一个关键的治疗靶点，因为它可以下调皮质醇分泌。我们可以通过使用Crinecerfont（一种CRF受体1型阻滞剂）阻断下丘脑CRF的活性，或通过使用Atumelnant（一种黑皮质素2型受体（MC2R）拮抗剂）在肾上腺皮质水平抑制ACTH活性来实现这一点。这些旨在改善儿童和成人先天性肾上腺增生（CAH）管理的药物，可能为肥胖管理提供一种有前景的新方法。

如果这些药物能阻止肥胖患者出现瘦肉组织脂肪变性、IR和血糖异常状态，其益处将是巨大的，因为我们可以阻止2型糖尿病和冠状动脉疾病的发展。

Thomas Addison and Charles édouard Brown-Séquard

1855年，Addison描述了以肾上腺原发性破坏（通过萎缩或结核累及）为特征的疾病，表现为体重减轻、皮肤色素沉着和全身无力。Addison假设肾上腺产生某些维持生命所必需的内部分泌物。这篇出版物引起了生理学家Brown-Séquard的兴趣，他在1856年证明双侧肾上腺切除术会导致豚鼠死亡。相反，单侧手术允许它们存活，支持了Addison的假设。

然而，直到1936年，Kendall才分离出这种物质，并将其命名为皮质醇。库欣综合征中的皮质醇分泌过多或使用皮质类固醇改善炎症都与肥胖有关。Addison病患者消瘦，易患低血压和低血糖，并且对胰岛素高度敏感。相反，患有库欣综合征的患者肥胖，易患高血压和高血糖，并且具有高度的IR。皮质醇过量介导了库欣综合征中获得性IR的发展。

Is LR-induced hypercortisolism the key to the obesity rebound phenomenon?

在任何成功治疗后，体重都有强烈的反弹趋势。残留的LR是否是通过持续不必要的饥饿来诱导这种现象的关键因素？虽然LR无法直接测量，但存在一个容易获得的替代指标。脂肪IR指数（空腹FFA * 空腹胰岛素）反映了LR。因此，减肥后升高的脂肪IR指数（残留LR）可能表明肥胖反弹的高风险。在这种情况下，药物诱导的AIR降低将是预防肥胖反弹的关键目标。

我们假设，伴随肥胖的LR诱导的轻微高皮质醇血症通过产生AIR而加剧了WAT的非生理性脂肪分解，这反过来又导致瘦肉组织脂肪变性以及肝脏和肌肉IR。另一方面，胰腺β细胞的脂肪变性诱导其凋亡，限制了胰岛素分泌。这些因素为2型糖尿病铺平了道路！此外，如果LR在减肥后持续存在，患者可能会经历不必要的饥饿，导致肥胖反弹。

Physiology of lipolysis

胰岛素是卓越的抗脂解激素。Activin E是一种抗脂解肝动素，由肝脏响应高血清FFA而产生。脂解激素是儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）或利钠肽。皮质醇和生长激素是强大的脂解促进剂，可增强对脂解激素的反应。几种脂解作用因子在调节脂肪代谢中起着关键作用。

生理性脂肪分解是为了满足能量需求。当脂肪分解不是为了满足能量需求时，就是病理性的。病理性脂肪分解导致IR，而生理性脂肪分解则不会。作为生理性脂肪分解的一个例子，我们回顾了夜间睡眠的后半段，当肝糖原储存耗尽时，身体从WAT的脂肪细胞中移除甘油，以允许肝脏进行糖异生，产生葡萄糖供给大脑。此外，在压力期间，儿茶酚胺和皮质醇的分泌增加，增加的脂肪分解提供了额外的能量。最后，有氧运动是生理性脂肪分解的另一个例子，与血清儿茶酚胺和利钠因子浓度增加有关。

病理性脂肪分解的主要原因是常见肥胖和炎症。这些情况下的脂肪分解不是响应能量需求，而是对LR诱导的皮质醇分泌过多的反应。这些情况与LR、瘦肉器官脂肪变性和IR（肝脏和肌肉）三联征相关。脂肪萎缩性糖尿病是一种更为罕见的疾病，具有极端形式的病理性脂肪分解。这种情况下的WAT组织易于发生皮质醇促进的脂肪分解，导致脂肪细胞中甘油三酯严重耗竭和继发性低瘦素血症，这进一步加剧了皮质醇促进的脂肪分解。一种更罕见但病理性的脂肪分解形式是先天性无瘦素血症，其中脂肪细胞满载储存的甘油三酯但无法分泌瘦素，导致异常饥饿。这种情况下的病理性脂肪分解继发于皮质醇过量，导致瘦肉器官脂肪变性和IR。然而，受影响的患者对瘦素敏感，并在用重组瘦素治疗时体重减轻。

LR导致病理性脂肪分解的出现，响应过量的皮质醇分泌，从WAT中移除营养物质（甘油和FFA）。甘油促进肝脏糖异生，再酯化的FFA将作为甘油三酯沉积在瘦肉组织（如肝脏和肌肉）和胰腺β细胞中。因此，这些瘦肉组织发生脂肪变性，并伴有活跃的肝脏糖异生（由于肝脏IR，尽管血清胰岛素水平通常能够抑制它）、肌肉中胰岛素介导的葡萄糖摄取减少（肌肉IR）和β细胞凋亡。很可能，残留的LR是通过持续不必要的饥饿来诱导这种现象的关键因素。虽然LR无法直接测量，但存在一个容易获得的替代指标：AIR指数（空腹FFA * 空腹胰岛素）反映了LR。因此，减肥后升高的AIR指数可能表明肥胖反弹的高风险。在这种情况下，药物诱导的AIR降低将是预防肥胖反弹的关键目标。

Generalized congenital lipoatrophy, an experiment of nature revealing an anti-glucocorticoid-suppressible, extreme adipose IR

Berardinelli于1954年在巴西描述了这种综合征（Berardinelli-Seip综合征）。它具有严重的体脂缺乏、深刻的低瘦素血症、高胰岛素血症、高甘油三酯水平和低于正常的高密度脂蛋白胆固醇水平。这种情况导致非常复杂的糖尿病，常规疗法无法治疗。它具有全面的IR和瘦肉组织的严重脂肪变性。重组瘦素疗法可减少IR和异位脂肪沉积，尤其是在肝脏中。然而，这种药物难以获得，因此只有少数患者能从中受益。

一份已发表的病例报告说明了广义先天性脂肪萎缩。1986年，我们接收了一名16岁女孩，她是近亲父母所生，患有严重的脂肪萎缩性糖尿病，对常规疗法无反应。鉴于瘦素的存在直到1994年才被知晓，当时脂肪细胞的生理学尚处于起步阶段。然而，我们在文献中发现皮质醇作为脂肪分解的促进剂起着关键作用，因此我们假设脂肪萎缩是不受限制的皮质醇诱导的脂肪分解的结果。我们推测，用米非司酮阻断皮质醇可能会逆转该患者所遭受的疾病损害（严重的发疹性黄瘤病、7400 mg/dL的高甘油三酯血症、超过400 mU/L的高胰岛素血症以及大约200-250 mg/dL的空腹血糖）。

在没有其他治疗选择的情况下，我们向患者及其家人提供了实验性方法，即每天三次服用200毫克米非司酮（与我们已用于肾上腺皮质癌患者的剂量相同）以阻断皮质醇的作用，持续九周。正如预期的那样，患者出现了继发于皮质醇受体阻断的代偿性高皮质醇血症，因此我们决定每天添加800毫克酮康唑（一种皮质醇合成阻滞剂）一周，以在恢复单独使用米非司酮再持续两周之前减少这种代偿性高皮质醇血症。这种治疗添加 accentuated 了令人印象深刻的积极代谢变化，强化了我们最初的假设。临床和生化结果非常显著。发疹性黄瘤和严重的黑棘皮症消失，患者体重增加了七公斤，推测是由于脂肪沉积，同时胰岛素血症和甘油三酯血症显著下降，空腹血清葡萄糖水平略有改善。我们决定切除她的肾上腺，使她的WAT暴露于尽可能低的皮质醇浓度。她的肾上腺切除术（1988年）的结果从代谢角度来看是可以接受的。多年来她的体重有所增加（目前她略微超重），并且她是全世界仅有的两名广义脂肪萎缩患者中成功怀孕两次并有一个存活孩子的患者之一。

我们关于肾上腺切除术对人类脂肪萎缩性糖尿病影响的研究结果在十四年后被Haluzik等人在小鼠脂肪萎缩性糖尿病模型中复制。通过限制我们患者脂肪组织暴露于外源性皮质醇（她每天接受15毫克氢化可的松替代治疗（早上10毫克，晚上5毫克）），我们维持了她的生命并预防了发疹性黄瘤，尽管胰岛素需求量很高。该病例于2022年正式发表，当时我们终于能够根据自1988年以来积累的知识来解释这些事实。随后，我们分析了肾上腺切除术对受脂肪萎缩性糖尿病影响的人类和小鼠模型的有益影响。广义先天性脂肪萎缩是全面爆发的AIR的一个显著例子，可能继发于相关的低瘦素血症，它对单独使用米非司酮或与酮康唑联合使用反应显著。在这种疾病中，使用新的口服、非肽类肾上腺轴抑制剂（Crinecerfont和Atumelnant）进行肾上腺轴的药理学阻断可能产生显著的治疗效果。换句话说，重组的CRF1和ACTH抑制剂应该同样地抑制被解除抑制的肾上腺轴。

美国国立卫生研究院（NIH）由L. Niemann领导的小组在2021年显示，每天使用米非司酮，分四次剂量共200毫克（我们患者所用剂量的三分之一），用于患有肥胖和血糖异常伴IR的个体，显示其脂肪细胞IR得到改善，下降了31.2%。肝脏IR有非显著下降，肌肉IR没有改善。因此，米非司酮在“甘油三酯充足的脂肪细胞”（肥胖）和“空的脂肪细胞”（广义先天性脂肪萎缩）条件下都能缓解脂肪细胞IR，强化了我们的立场：瘦素的不读取（LR）及其缺乏都会导致非生理性脂肪分解。

Obesity is a state of subtle hypercortisolism

1932年，库欣描述了这种疾病，它产生一种怪异的中枢性肥胖、高血压、血脂异常、IR和血糖异常。这一历史里程碑至关重要，因为中枢性肥胖让人想起库欣综合征，但程度较轻。1988年，Reaven描述了胰岛素抵抗综合征。IR最常见的原因，远而言之，是腹部肥胖，它与库欣综合征共享高血压、血脂异常和血糖异常。这一事实导致许多研究人员推测腹部肥胖包含一种隐藏的高皮质醇血症。然而，肥胖者的血清皮质醇浓度正常或略低于正常。矛盾的是，这些个体的皮质醇产生率很高。这种差异源于这些患者皮质醇结合球蛋白（CBG）浓度低，继发于高胰岛素血症。

在肥胖人群中，高浓度的游离皮质醇作用于脂肪细胞有两个原因。首先，因为肾上腺皮质产生过量的皮质醇（由于LR），其次，由于脂肪细胞中11-β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）的表达升高，该酶将细胞外无脂解作用的可的松重新激活为皮质醇，后者是脂肪分解的关键促进剂（该酶与脂肪细胞内的皮质醇受体共定位）。因此，肥胖者经历过多的脂肪分解，不是响应生理能量需求，而是脂肪细胞更多暴露于皮质醇的后果。

这种病理性脂肪分解导致瘦肉组织（肝脏、肌肉和胰腺β细胞）脂肪变性，出现肝脏和肌肉IR，以及β细胞凋亡。肥胖然后产生高瘦素血症伴LR。皮质醇分泌过量是由于瘦素介导的肾上腺轴抑制减少所致。这种皮质醇过量随着由高皮质醇和瘦素浓度触发的11β-HSD1的诱导而增加。皮质醇进入脂肪细胞的增加导致AIR（LR的直接反映），这转化为更高的FFA循环浓度，刺激甘油三酯在肝脏和肌肉中的异位沉积，引发肝脏和肌肉IR。最后，胰岛素产生β细胞中甘油三酯的积累引发其程序性细胞死亡。虽然AIR继发于肾上腺皮质醇分泌增加，但肝脏和肌肉IR继发于这两种瘦肉组织的脂肪变性。

通过减少肥胖患者脂肪细胞对皮质醇的过度暴露，将不会有病理性脂肪分解，脂肪细胞、肝细胞或肌细胞中不会有IR，也不会有β细胞凋亡。换句话说，LR不会表现为AIR，从而阻断肥胖患者代谢紊乱的出现。只有两种潜在的治疗替代方案：11β-HSD抑制剂（开发中）或肾上腺轴抑制剂（Crinecerfont和Atumelnant）。CRF1/ACTH抑制剂介导的脂肪分解抑制可能最终导致瘦肉组织脂肪变性的减少。

Development of the non-peptide blockers of the adrenal axis: crinecerfont and atulmelnant

ACTH阻滞剂可以抑制垂体ACTH的分泌（通过CRF1受体阻断）或其在肾上腺皮质水平的作用。一项2016年针对8名因21-羟化酶缺乏导致CAH患者的研究，分析了睡前单剂量CRF1拮抗剂的效果。此操作延迟并减弱了早晨ACTH和17-羟孕酮的升高。这项研究调查了使用CRF1拮抗剂，通过使用生理性糖皮质激素替代剂量来减少雄激素过量产生。最终的胜出者是Crinecerfont，它在儿童和成人中显示出非常有利的结果。Crinecerfont具有非肽结构，需要每天两次口服（成人每12小时100毫克）。这两项成功的3期研究发表在《新英格兰医学杂志》上，并导致该药物于2024年12月获得FDA批准。因此，Crinecerfont是控制成人和4岁以上儿童CAH患者雄激素的辅助治疗。

Atumelnant是CAH和库欣病市场的竞争者。它是一种口服非肽阻滞剂，通过阻断MC2R抑制ACTH在肾上腺皮质的作用。每晚80毫克的剂量对CAH和ACTH依赖性库欣综合征均有效。一项3期研究预计将于今年开始招募患者。Crinecerfont和Atumelnant都能够在CAH患者中使用生理性糖皮质激素替代来降低肾上腺雄激素水平。

Blocking the non-physiological lipolysis of obesity with adrenal axis inhibitors: expected consequences

我们建议测试ACTH抑制剂（Crinecerfont和Atumelnant），以替代LR（肥胖、糖尿病前期、2型糖尿病、脂肪肝疾病）或瘦素浓度降低（无瘦素血症、广义脂肪营养不良）患者中失去的瘦素介导的肾上腺轴抑制。所有上述病理都与减少的瘦素作用介导的皮质醇过量所带来的AIR有关。因此，Crinecerfont介导的血清ACTH下降和Atumelnant-MC2R对肾上腺皮质的拮抗作用都应减少潜在的高皮质醇血症。此外，我们可以用糖皮质激素拮抗剂如米非司酮或类固醇生成抑制剂如酮康唑来对抗这种轻微的高皮质醇血症。然而，这两种替代方案都将面临ACTH-override现象，药物活性随时间减弱。相比之下，使用这些ACTH拮抗剂时不应发生ACTH-override现象，鉴于其作用机制（分别为CRF1拮抗和MC2R拮抗）。它们的作用可能阻断先前讨论的病理序列。此外，由于血清FFA减少，β细胞凋亡应减少。此外，血清胰岛素和游离皮质醇浓度的降低应减少食欲，因为这些都是促食欲的。而且，脂肪组织中的脂肪生成会减少，由于脂肪细胞中储存的甘油三酯逐渐减少，瘦素浓度也会降低。最后，用ACTH阻滞剂潜在逆转瘦肉组织的脂肪变性可能解决脂肪肝这一严重问题，该病非常普遍，并且很可能是肝硬化的最常见原因。

Discussion and conclusions

肥胖及相关疾病是现代医学面临的最大挑战之一，因为它们是从儿童到老年人群发病的重要原因。同样，它们消耗了社会分配给医疗保健的资源的越来越大的部分。问题在于我们尚不知道如何以具有成本效益的方式预防和治疗这些疾病。

缺乏瘦素介导的肾上腺抑制的小鼠（Ob/Ob和Db/Db小鼠）变得肥胖并表现出IR、肾上腺增生和皮质酮水平升高。这些观察结果支持LR和瘦素减少导致肾上腺糖皮质激素分泌过多。

肥胖个体，即使在减肥后，通常也无法达到正常的体脂百分比。如果是这样，他们可能保留某种程度的高瘦素血症和残留LR，伴有AIR升高和不适当的饥饿感，导致体重反弹。因此，他们可能需要降低AIR以防止这种反弹。临床研究人员应在腹部肥胖且表现出AIR指数升高的个体中测试ACTH抑制剂。如果这些抑制剂显著降低AIR，它们也可能减少瘦肉器官脂肪变性，从而减少肝脏和肌肉IR，并最小化β细胞凋亡。这些变化应降低血清葡萄糖和胰岛素浓度。较低的血清胰岛素和游离皮质醇浓度应降低食欲，因为这两种激素都是饥饿的有效刺激物。较低的胰岛素和游离皮质醇浓度也可能减少脂肪细胞脂肪生成，减少瘦素分泌。

该假设的优势在于其可直接使用Crinecerfont在患有AIR的肥胖个体中进行测试。研究人员应仔细上调ACTH抑制剂的适当剂量，以减少AIR，同时最小化肾上腺功能不全的风险。