综述：肺癌肿瘤免疫微环境：分析免疫逃逸机制并探索新兴治疗靶点

本综述系统探讨了肺癌免疫微环境中肿瘤细胞通过抗原提呈缺陷、免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）过表达、代谢重编程等机制实现免疫逃逸的路径，并详细介绍了针对TIGIT、LAG-3、CD73等新兴靶点的临床试验进展，为开发联合免疫治疗策略和个体化治疗方案提供了重要理论依据。

　　

1 引言

肺癌作为全球最常见且致死率最高的恶性肿瘤，尽管化疗、放疗和靶向治疗等传统手段在一定程度上改善了患者生存，但仍面临高复发率、耐药性及严重毒副作用等问题。以程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）虽革新了治疗模式，但其核心机制与肿瘤免疫逃逸密切相关，部分患者仍存在响应率低或耐药现象。本文系统综述了肺癌免疫微环境中的逃逸机制，并探索了新兴治疗靶点及临床前景。

2 肺癌免疫微环境概述

肿瘤免疫微环境是以免疫细胞为主导的复杂生态系统，包含适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）和固有免疫细胞（肿瘤相关巨噬细胞、自然杀伤细胞、调节性T细胞、树突状细胞）。肺癌免疫微环境可分为免疫激活型与免疫抑制型：早期以CD8⁺组织驻留记忆T细胞浸润为特征，而晚期则表现为免疫耗竭和异质性，以T细胞功能衰竭和M2型巨噬细胞增多为标志。Dunn等人提出的"3E"模型（免疫清除、平衡、逃逸）及Galassi的"3C"范式（伪装、胁迫、细胞保护）系统阐释了肿瘤细胞实现免疫逃逸的策略。

3 肺癌免疫逃逸机制研究进展

3.1 内在逃逸机制

3.1.1 抗原提呈缺陷

人类白细胞抗原I类（HLA-I）分子缺失或下调导致肿瘤抗原无法有效提呈，是免疫逃逸的关键机制。研究发现HLA-I杂合缺失在中等肿瘤突变负荷（TMB）的晚期肺癌中普遍存在，而新抗原异质性表达则通过选择性表达低免疫原性表位逃避免疫监视。

3.1.2 免疫检查点分子过表达

表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）中先天免疫检查点CD47表达显著上调，通过与巨噬细胞表面信号调节蛋白α结合抑制吞噬功能。组蛋白乳酸化修饰（H3K18la）可直接结合CD274启动子促进PD-L1过表达，而乙酸衍生的乙酰辅酶A通过c-Myc乙酰化（K148）稳定PD-L1表达，共同介导免疫逃逸。

3.1.3 肿瘤代谢重编程

线粒体DNA（mtDNA）突变导致线粒体功能异常，通过线粒体转移诱导T细胞功能障碍。低R-loop评分肺癌细胞显著表达免疫抑制因子并呈现T细胞耗竭相关代谢模式，而高R-loop评分则通过cGAS-STING通路激活抗肿瘤免疫。

3.1.4 核糖体P-stalk异常调控

核糖体P-stalk蛋白下调显著降低HLA-I分子表达，削弱CD8⁺T细胞对肿瘤细胞的识别杀伤能力。

3.2 免疫检查点通路异常激活

去泛素化酶Otubain-2（OTUB2）通过稳定PD-L1蛋白促进免疫逃逸。过氧化物还原酶2（PRDX2）通过组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）磷酸化上调半乳糖凝集素-9（Galectin-9）表达，抑制T细胞毒性功能。

3.3 肿瘤免疫微环境重塑

Galectin-3通过与髓系细胞触发受体2（TREM2）相互作用将巨噬细胞转化为免疫抑制型。肌醇需求酶1α（IRE1α）-X盒结合蛋白1信号通路激活可诱导免疫抑制细胞聚集，重塑免疫微环境。

3.4 细胞因子与趋化因子异常调控

白细胞介素-9（IL-9）通过调节T细胞亚群功能促进NSCLC免疫逃逸。趋化因子配体4（CCL4）通过招募免疫抑制细胞并协同PD-1/PD-L1通路增强免疫 evasion。

3.5 其他潜在机制

miR-23a/27a/24-2簇通过靶向Cbl原癌基因B上调PD-L1表达。EMSY转录抑制因子通过阻断I型干扰素响应抑制免疫细胞浸润。嘌呤能受体P2X7（P2X7）通过调节巨噬细胞极化和免疫检查点表达发挥双重调控作用。

4 新兴治疗靶点探索

4.1 TIGIT

Vibostolimab（MK-7684）单药或联合帕博利珠单抗在PD-1/PD-L1初治NSCLC患者中客观缓解率（ORR）达26%。Tiragolumab联合阿替利珠单抗（CITYSCAPE试验）使ORR显著提升至31.3%，中位无进展生存期（mPFS）延长至5.4个月。双特异性抗体Rilvegostomig（AZD2936）已进入III期临床试验。

4.2 LAG-3

Relatlimab联合纳武利尤单抗新辅助治疗可切除NSCLC患者显示93%疾病控制率，术后1年总生存率达100%。

4.3 PD-1

Dostarlimab联合化疗在PERLA研究中ORR达46%，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%亚组mPFS达10.4个月。

4.4 TGF-β

Galunisertib联合纳武利尤单抗治疗复发/难治性NSCLC的II期研究显示24%部分缓解率，中位总生存期（OS）达11.99个月。

4.5 CD73

Oleclumab或Monalizumab联合度伐利尤单抗（COAST试验）使不可切除III期NSCLC患者ORR提升至35-40%，mPFS延长至15.1个月。

4.6 B7-H4

抗体药物偶联物SGN-B7H4V在临床前研究中显示显著细胞毒性，与PD-1抑制剂联用可建立长效免疫记忆。

4.7 TIM-3

Cobolimab联合Dostarlimab（AMBER研究）在晚期NSCLC患者中ORR为8.3%，疾病控制率21.4%。

5 结论与展望

肺癌免疫逃逸涉及多机制复杂网络，未来研究应聚焦多靶点联合治疗（如PD-1/PD-L1+TIGIT+LAG-3）、代谢-免疫交叉研究、生物标志物多组学筛选及新型药物开发（双特异性抗体、抗体药物偶联物等）。通过基于免疫逃逸机制的个体化治疗策略，有望突破当前免疫治疗瓶颈，推动肺癌精准免疫治疗发展。