综述：口腔-肠道微生物轴在心血管疾病中的作用：机制、治疗靶点与转化挑战

本综述系统探讨了口腔-肠道微生物轴（Oral-Gut Microbiota Axis）通过微生物易位、代谢交流（如TMAO、SCFAs）和免疫激活（如TLR4/NF-κB通路）调控心血管疾病（CVDs）的新机制，并展望了精准微生物干预（如噬菌体疗法）和非侵入性生物标志物在动脉粥样硬化、高血压和心衰防治中的转化前景。

　　

1 引言

心血管疾病（CVDs）是全球主要死因，传统危险因素已明确，但微生物组的作用近年备受关注。口腔-肠道微生物轴由Liu等2025年提出，描述了微生物易位、代谢交流和免疫信号交织的跨器官调控系统。大规模队列研究揭示，口腔病原体如_{Fusobacterium nucleatum}的抗体与心血管事件风险增加相关，而肠道菌群失调（如_{Proteobacteria}和_{Bacteroidetes}比例异常）也与心脏代谢疾病关联。唾液来源的_Veillonella在肠道异位定植可能加重高血压，凸显该轴作为治疗靶点的紧迫性。

2 口腔与肠道微生物：组成与功能互作

2.1 口腔微生物景观

口腔环境多样，含700余种微生物，以_Firmicutes和_{Bacteroidetes}为主导。_{Streptococcus} spp.早期定植牙菌斑，而_Prevotella spp.多见于牙周袋并加剧疾病。致病菌如_{Porphyromonas gingivalis}分泌牙龈蛋白酶（gingipains），降解上皮屏障成分，调控局部免疫，与牙周炎发生和严重度相关。

2.2 肠道微生物结构

肠道微生物沿消化道呈空间异质性：回肠密度低，结肠则以厌氧菌为主，发酵膳食纤维产短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸盐，具抗炎特性。肥胖等代谢紊乱中菌群多样性降低，但_Firmicutes/_{Bacteroidetes}比值作为生物标志物受饮食、种族等因素影响，当前研究更关注功能特征。肠道菌衍生物三甲胺N-氧化物（TMAO）由膳食胆碱、肉碱经微生物转化而来，通过抑制胆固醇外流 transporter _ABCA1/_ABCG1和激活_TLR4/NF-κB通路促进动脉粥样硬化，其浓度每升1μmol增加约23%心血管事件风险。

2.3 口腔-肠道微生物互作机制

2.3.1 微生物易位

口腔病原体如_Klebsiella spp.通过 chaperone-usher pili（CUP）黏附炎症肠黏膜，在屏障受损时定植肠道，扰乱菌群平衡，减少有益SCFA生产者，增加促炎细胞因子，导致脂多糖（LPS）入血引发全身炎症。

2.3.2 代谢交叉喂养

口腔乳酸菌产乳酸可能被肠道菌如_Veillonella和_Bacteroides代谢为丙酸盐等SCFAs，丙酸盐通过激活_GPR41/_GPR43受体抑制_NF-κB通路减炎，并刺激胰高血糖素样肽-1（_GLP-1）分泌改善糖稳态。真菌与细菌互作（如_{Candida albicans}与_{Streptococcus mutans}）增强生物膜稳定性和促炎能力，或为系统代谢病的新驱动因素。

3 口腔-肠道轴在心血管发病中的作用

3.1 动脉粥样硬化：从斑块形成到不稳定

3.1.1 斑块形成与免疫激活

口腔病原体如_{P. gingivalis}和_{F. nucleatum}入肠后减少_{Lactobacillus}，降低抗炎因子IL-10，增加IL-17、TNF-α等促炎因子。IL-17激活内皮细胞上调_VCAM-1/_ICAM-1表达，促进免疫细胞黏附迁移。230种口腔微生物在动脉斑块中被检出，_{P. gingivalis}最丰富，支持其与心血管事件的因果关联。

3.1.2 胆固醇代谢紊乱

TMAO抑制巨噬细胞胆固醇外流 transporter，促泡沫细胞形成，并激活_TLR4/NF-κB通路加速炎症。口腔菌如_Prevotella和_{Fusobacterium}也能产TMA，间接贡献动脉粥样硬化。

3.1.3 斑块不稳定与血栓形成

慢性牙周炎导致口腔病原体或其毒力因子（如LPS、gingipains）入肠，扰乱生态，增加_{Enterobacteriaceae}等促炎菌，减少丁酸盐生产者，诱发“肠漏”，使LPS入血激活全身炎症。炎症激活斑块内基质金属蛋白酶（MMPs），降解胶原弱化结构。循环口腔毒素通过_TLR4/NF-κB激活内皮和血小板，促聚集和炎性释放。_{P. gingivalis} DNA在冠脉血栓中被检出，其gingipains激活血小板 protease-activated receptors（_PAR-1/_PAR-4），这些机制共促血栓和急性事件。

3.2 高血压：肠道代谢物的作用

3.2.1 肠屏障功能障碍与内毒素血症

口腔菌群失调 alter 肠道组成，损害屏障完整性，使LPS入血激活_TLR4通路，产促炎因子和活性氧（ROS），损害内皮一氧化氮合酶（eNOS）功能减少NO生产，导致血管收缩和外周阻力增加。

3.2.2 肾素-血管紧张素系统激活

肠道SCFAs如丙酸盐和丁酸盐通过_GPR41、_GPR43和_Olfr78受体调控RAS：丙酸盐激活_GPR41促血管舒张降压，而_Olfr78激活可能增加肾素释放升压。SCFAs还调节肾 renin 和 angiotensinogen 基因表达。全身炎症刺激血管紧张素转换酶（ACE）释放，激活RAS，钠水潴留，血容量增加致高血压。

3.2.3 肠-脑轴与高血压

近五年，肠-脑轴在高血压（尤其耐药性）中作用凸显。SCFAs等代谢物经迷走神经影响中枢，调控交感神经活动。肠道失调增加IL-17、TNF-α等促炎因子，激活中枢炎症进一步促高血压发展。

3.3 心衰：双向调控与争议

3.3.1 微生物失调与心衰进展

口腔病原体及代谢物直接或间接入血触发全身炎症，在心衰患者中进一步损害心功能。如_{P. gingivalis}与高敏C反应蛋白（hs-CRP）升高相关，促心肌纤维化、收缩力降低和心输出量减少。

3.3.2 补偿机制与微生物适应

心衰患者肠道菌群组成变化，有益菌减少，致病菌增加，丁酸盐等SCFAs下降，可能与疾病进展相关。但某些情况下，这些变化或是维持代谢和免疫稳态的适应性反应。

3.3.3 菌株特异性功能假说

同一菌属具“双刃剑”效应：如_{Akkermansia muciniphila}通常加强黏液层、调免疫、产抗炎代谢物改善内皮功能，但在屏障受损时其 mucin 降解活性可能增加通透性，促_Salmonella等病原易位，触发全身炎症加重心血管损伤。故提出“菌株特异性功能假说”：同一物种不同菌株或具相反生理效应，未来疗法需精准到菌株水平。

4 “微生物-代谢-免疫”三维调控网络

该网络描述口腔-肠道菌群失调通过微生物易位、代谢交流和免疫激活共促CVDs发病。微生物易位指口腔菌跨屏障定植肠道；代谢交流指菌间交叉喂养；免疫指促炎细胞因子和信号通路（如_TLR4/NF-κB）培育促炎环境。三者互联互动，共促CVDs。

5 口腔-肠道轴治疗策略

5.1 精准微生物调控

5.1.1 噬菌体疗法

噬菌体特异性感染并裂解细菌，如靶向_{F. nucleatum}和_{P. gingivalis}。后者含原噬菌体，其CRISPR-Cas系统或抗噬菌体感染，工程化噬菌体增强特异性成前沿方向。疗法可能快速释放内毒素致超敏和细胞因子释放综合征，但初步 trials 示安全，如心血管植入物感染患者治疗后感染 free。需更多临床试验评估安全性。

5.1.2 联合干预疗法

噬菌体与抗生素、益生菌（如_{Lactobacillus reuteri}）或益生元（如低聚果糖FOS）联用或具协同效应，在结肠炎模型中缓解症状、促SCFA生产。宿主遗传如_FMO3基因多态性影响TMAO代谢，提示基于基因谱的个性化干预潜力。

5.1.3 代谢物干预

靶向TMAO生产关键酶：如3-硝基氧丙醇（3-NOP）抑制_FMO3，小分子化合物靶向胆碱-TMA lyase减TMA生产。促有益代谢物如SCFAs：摄入菊粉等益生元增_{Bifidobacteria}和_Lactobacilli，提SCFA水平减炎。临床中高菊粉饮食12周增SCFAs，改善代谢综合征患者炎症和血压。后生元（postbiotics）如纯化丁酸盐通过激活_GPR43受体减动脉斑块形成。

5.2 非侵入诊断生物标志物

唾液微生物组在动脉粥样硬化性心血管病（ACVD）患者中与健康人差异显著，特定菌丰度与炎症标志物升高相关，具诊断价值。传统风险评分如Framingham（FRS）和QRISK局限，新标志物涉及血清 biomarker、心脏影像和组学技术。肠道菌衍生物 aromatic amino acid metabolites 或作冠脉病（CAD）风险评估替代标志物。多组学数据与人工智能（AI）整合推进早期预测：整合菌群、代谢物和临床指标建AI模型预测心衰，曲线下面积（AUC）超0.80。SHAP值分析解 oral-gut 微生物预测模型关键特征。机器学习模型识别_{Faecalibacterium prausnitzii}和_{Bacteroides fragilis}为CVD显著预测因子。深度学习如长短期记忆（LSTM）模型分析血中16S rRNA微生物数据评估风险，LightGBM模型准确预测CVD存在。结合生物传感器和机器学习，如口腔微生物非侵入高光谱成像预测冠脉病，提供临床实时筛查新途径。

6 挑战与未来方向

6.1 建立因果关系与标准化方法

当前多观察性研究，因果机制未明。混杂因素如饮食、吸烟和全身炎症 complicating 解释。需设计良好随机对照试验（RCTs），研究靶向 oral probiotics 或噬菌体疗法对心血管结局影响。技术方法标准化急迫：样本类型、测序技术和数据分析 pipeline 差异致研究难比较，需类似CONSORT或MIAME的指南。人源类器官系统如血管类器官与微生物共培养，发现_{Klebsiella pneumoniae}通过破坏内皮 eNOS 信号损害血管舒张功能，部分支持微生物直接介导血管损伤的“标志物假说”。

6.2 转化障碍与个性化医疗

当前疗法多临床前或早期临床阶段，未整合入CVD管理。个性化疗法面临规模化生产、成本控制和监管审批挑战。FDA未批准任何个性化噬菌体制剂，仅通过“同情使用”或“单用IND”途径获取，患者自费高昂。宿主遗传背景、微生物代谢能力和环境因素互作高复杂，限“一刀切” approach 疗效。如_FMO3基因表达个体差异影响TMAO生产，进而影响CVD风险预测和干预结局，导致治疗反应异质性。整合多组学与AI算法开发个性化策略：如整合宏基因组、代谢组和蛋白质组谱训练预测模型，预识受益特定干预个体。递送效率挑战：传统口服益生菌存活率低，金纳米材料靶向递送具肝积累毒性潜在风险。未来研究转向更安全可生物降解替代物，如介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）在胃酸条件下增强益生菌稳定和功能，壳聚糖/紫胶聚合物 hybrid 微胶囊系统在模拟胃肠道环境中示高存活率。二氧化硅基纳米载体在益生菌递送系统中前景广阔，但其体内生物降解性和长期安全需进一步研究。

6.3 揭示复杂机制与crosstalk

当前理解初步：如炎症级联和微生物代谢物（TMAO、SCFAs）已识别，但许多问题待解。特定口腔微生物如何跨系统屏障调控肠道免疫？肠道代谢物如次级胆汁酸和吲哚衍生物如何影响内皮功能和心肌代谢？这些“非主流”代谢物功能机制知之甚少。口腔-肠道微生物双向互作与其他系统（如肠-脑轴和脂肪组织免疫网络）交织增加复杂性。未来研究应用空间转录组学和单细胞测序等先进技术精确 mapping 微生物衍生因子在心血管系统内定位和功能。纵向研究追踪微生物随时间变化与疾病进展关系助阐动态机制。研究特定人群（如老年人、孕妇和共病患者）中该轴作用或 uncover 独特机制和治疗机会。

6.4 技术局限与创新

现有技术局限：16S rRNA测序主要 enable 微生物分类鉴定，缺功能活性表征分辨率；代谢组学常缺检测低丰度或小信号分子灵敏度。尖端工具如下一代多组学测序和单细胞多组学 help 弥合差距。微流体平台如“口腔-肠道-on-a-chip”系统模拟局部 microbiota-免疫互作，支持前瞻性测试治疗干预。可穿戴和非侵入监测设备示 great promise：如配传感器智能牙刷分析口腔微生物组成，可摄入传感器监测肠道代谢物。这些技术 enable 连续健康监测，整合数字健康平台提供个性化反馈和干预推荐，助个体通过调控菌群管理心血管健康。

7 结论

口腔-肠道微生物轴研究揭示了心血管病（CVD）发病机制 previously underestimated 却至关重要的方面。该综述强调，口腔与肠道微生物通过微生物易位、代谢交流和免疫信号 intricate 互作，显著贡献动脉粥样硬化、高血压和心衰的发病和进展。 mounting evidence 示口腔病原体如_{P. gingivalis}和_{F. nucleatum}易位扰乱肠道微生物稳态，触发全身炎症促动脉粥样硬化形成。肠道微生物代谢物特别是TMAO在胆固醇代谢和斑块不稳定中起关键作用，进一步 underscore 该轴对心血管风险影响。在高血压中，该轴涉及肠屏障功能障碍、内毒素血症和RAS激活机制。即使在心衰复杂病理中，微生物信号与心功能双向互作——通过炎症或补偿响应介导—— underscore 该轴 broad 病理生理相关性。这些机制见解铺平 novel 治疗途径：精准微生物调控通过噬菌体疗法、代谢物靶向干预和使用益生菌或益生元 offer promising 策略恢复微生物平衡 attenuate 疾病进展。非侵入生物标志物出现，整合口腔微生物谱、血清代谢物和临床表型，代表CVDs早期诊断和风险分层 significant 进步。这些发展不仅扩展CVD管理临床工具箱，而且通过强调微生物在系统健康中整体作用挑战常规范式。然而，转化当前知识为广泛临床实践仍充满挑战：通过大规模RCTs建立因果关系，克服转化障碍开发个性化干预，破译轴功能复杂分子基础仍 formidable 任务。技术局限继续阻碍对微生物动态和功能互作全面理解， underscore 需持续方法创新。展望未来，心血管疾病中口腔-肠道微生物轴研究 hold immense promise。未来进展将依赖微生物学家、心脏病学家、免疫学家和生物工程师 interdisciplinary 合作弥合现有知识差距和转变预防治疗范式。借助尖端技术和创新方法，或可能识别 novel 治疗靶点和优化个性化策略——最终改善全球数百万患者生活质量。 once 相对 obscure 领域，口腔-肠道微生物轴正涌现为心血管医学焦点，带来更有效管理和预防CVDs希望。