综述：琥珀酸在先天免疫中的作用：连接代谢重编程与免疫调节

本综述系统阐述了琥珀酸（Succinate）在先天免疫中的双重角色，不仅作为三羧酸循环（TCA）的关键代谢物，更是免疫细胞功能的重要调节者。文章深入探讨了琥珀酸通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、促进活性氧（ROS）产生、介导蛋白质琥珀酰化（succinylation）及激活琥珀酸受体1（SUCNR1）等机制，在巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等免疫细胞中调控炎症反应的过程，并指出其在感染、癌症、代谢性疾病中的潜在治疗价值。

　　

1 引言

先天免疫系统作为宿主防御病原体的第一道防线，通过吞噬细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）、树突状细胞（DCs）、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞（MCs）以及自然杀伤细胞（NK）等介导快速非特异性免疫反应。近年来，免疫代谢研究的进展揭示，免疫细胞的代谢重编程深刻影响其激活状态与功能表型。其中，琥珀酸——三羧酸循环（TCA cycle）中的关键代谢中间体——不仅参与能量代谢，更作为一种信号分子，通过多种机制调控先天免疫细胞的功能。

2 琥珀酸作为一种调节性代谢物

琥珀酸在稳态下以低微摩尔浓度存在于循环中，但在运动、缺血、肥胖、癌症等应激状态下显著升高。细胞膜对带电荷的琥珀酸通透性有限，其跨膜转运依赖特异性转运蛋白，如二羧酸载体（SLC25家族）、电压依赖性阴离子通道、有机阴离子/二羧酸转运体以及单羧酸转运体1（MCT1）。根据其亚细胞定位，琥珀酸通过四种主要机制发挥信号功能：

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  琥珀酸代谢与ROS产生：在线粒体中，琥珀酸通过琥珀酸脱氢酶（SDH）氧化为延胡索酸，同时将电子传递至呼吸链促进ATP合成。在某些条件下（如缺血再灌注），琥珀酸积累导致SDH反向电子传递，驱动线粒体ROS大量产生。
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  稳定缺氧诱导因子-1α：琥珀酸抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，阻止HIF-1α的羟基化与降解，使其在常氧条件下也能稳定存在（即“假性缺氧”）。HIF-1α与HIF-β形成二聚体后入核，启动涉及血管生成、代谢适应和炎症因子表达的基因转录。
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  蛋白质琥珀酰化：琥珀酸可作为琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）的供体，对蛋白质赖氨酸残基进行琥珀酰化修饰，改变其电荷状态与功能。组蛋白琥珀酰化可削弱DNA-组蛋白亲和力，促进转录因子结合。该过程受去琥珀酰化酶（如SIRT5、SIRT7）的动态调节。
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  SUCNR1受体信号：琥珀酸可通过G蛋白偶联受体SUCNR1（原名GPR91）介导细胞外信号传导。SUCNR1广泛表达于肾脏、脾脏、免疫细胞等，激活后触发G_i/G_o或G_q依赖的胞内钙释放、ERK1/2活化、cAMP水平变化等下游事件，参与炎症、血管生成、糖稳态等过程。

3 琥珀酸在先天免疫细胞中的作用

3.1 巨噬细胞

巨噬细胞在LPS等刺激下发生代谢重编程，琥珀酸水平显著上升。其积累通过以下途径促进促炎表型：

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  SDH介导的琥珀酸氧化驱动ROS爆发，增强IL-1β等细胞因子产生。
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  抑制PHD以稳定HIF-1α，直接上调IL-1β基因表达。
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  蛋白质琥珀酰化修饰可能影响炎症相关蛋白功能，但具体机制尚待深入探索。
  SUCNR1的激活在巨噬细胞中呈现上下文依赖性效应：在肥胖模型中，琥珀酸-SUCNR1轴促进巨噬细胞向脂肪组织浸润，加剧炎症和糖不耐受；而在某些肿瘤环境中，SUCNR1信号反而驱动抗炎性肿瘤相关巨噬细胞极化。

3.2 树突状细胞

未成熟树突状细胞高表达SUCNR1。琥珀酸激活SUCNR1后可协同TLR3/TLR7信号增强TNF-α、IL-1β等促炎因子产生，促进抗原呈递与CD4⁺ T细胞激活。在实验性关节炎模型中，SUCNR1介导的树突状细胞迁移至淋巴结驱动Th17细胞扩增，加剧自身免疫反应。

3.3 中性粒细胞

琥珀酸积累（如SDHB突变或 cystic fibrosis）可增强中性粒细胞存活率、促进NETs形成、加剧肺部炎症细胞浸润。抑制SDH活性可减少TNF-α分泌、ROS产生及吞噬功能。近期研究还发现，琥珀酸作为疫苗佐剂可通过招募中性粒细胞、增强B细胞活化因子表达以提升抗体应答。

3.4 嗜酸性粒细胞

活化嗜酸性粒细胞中琥珀酸水平上升，支持TCA循环以维持铁诱导的分化过程。SUCNR1在食管局部嗜酸性粒细胞中表达上调，提示其在嗜酸性食管炎等过敏性疾病中可能参与调节局部免疫应答。

3.5 嗜碱性粒细胞与肥大细胞

SUCNR1在肥大细胞中的激活表现出双向调节：缺失SUCNR1导致肥大细胞超活化，而SUCNR1激动剂又可增强IgE受体介导的脱颗粒和组胺释放，加剧抗原诱导的支气管收缩。琥珀酸本身可通过升高cAMP水平抑制肥大细胞脱颗粒和TNF-α产生。

3.6 NK细胞与其他固有淋巴细胞

琥珀酸通过肠道簇细胞（tuft cell）-SUCNR1-ILC2轴间接促进2型免疫应答。在NAD⁺ salvage通路受阻时，琥珀酸可通过补充电子传递链（ETC）底物恢复ILC2功能。NK细胞中琥珀酸代谢的相关研究尚较少，但SDHB突变提示其可能参与缺氧预适应。

4 结论与展望

琥珀酸通过多元机制（代谢调控、表观遗传修饰、受体信号）精细调节先天免疫细胞功能，其效应高度依赖细胞类型、组织微环境与病理背景。未来研究需聚焦于：阐明琥珀酸在较少关注的免疫细胞（如嗜碱性粒细胞、NK细胞）中的作用；开发靶向SDH、SUCNR1或琥珀酰化酶的小分子调节剂；揭示不同琥珀酸信号通路间的交叉对话；探索琥珀酸或其衍生物在感染、肿瘤、代谢性疾病中的治疗潜力。